Las variaciones en la proteína crítica pueden guiar el destino de las personas infectadas con el SARS CoV-2
Gráfico que muestra la cadena de eventos cuando una célula se infecta con un virus como el SARS CoV-2. Dentro de una célula viva, las proteínas derivadas de patógenos como los virus se cortan en fragmentos en el proteosoma. Estos fragmentos luego migran a través de una serie de estructuras celulares, incluido el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Cuando estos fragmentos peptídicos se unen al complejo MHC-I, pueden presentarse a las células T CD+8 en la superficie celular. Si las células T CD+8 determinan que los péptidos pertenecen a una entidad extraña como un virus, matarán la célula para ayudar a detener la propagación de virus a otras células. Este es un componente esencial de la respuesta inmune adaptativa. Crédito: Shireen Dooling/The Biodesign Institute at Arizona State University
De las muchas preguntas desconcertantes que rodean al SARS CoV-2, un nuevo patógeno misterioso que ha matado a aproximadamente 2,6 millones de personas en todo el mundo, quizás la más insistente es esta: ¿por qué el ¿La enfermedad parece atacar de una manera tan fortuita, a veces salvando a la abuela de 100 años, mientras mata a hombres y mujeres jóvenes sanos en la flor de la vida?
Un nuevo estudio realizado por Karen Anderson, Abhishek Singharoy y sus colegas del Instituto de Biodiseño de la Universidad Estatal de Arizona puede ofrecer algunas pistas provisionales. Su investigación explora el MHC-I, un componente proteico crítico del sistema inmunitario adaptativo humano.
La investigación sugiere que ciertas formas variantes del MHC-I pueden ayudar a proteger el cuerpo al estimular una fuerte respuesta inmunitaria, mientras otros pueden dejar a un individuo susceptible a un ataque viral, una enfermedad grave y posiblemente la muerte.
«La implicación de nuestros hallazgos es que la capacidad de generar una respuesta fuerte y diversa de células T al SARS-CoV-2 puede ser importante para limitar la gravedad de la enfermedad», dice Anderson. «La clave de este trabajo es usar la estructura de la proteína para predecir la capacidad de unión del péptido MHC-I individual».
Anderson es investigador del Centro Biodesign Virginia G. Piper para Diagnósticos Personalizados y profesor de la Facultad de Ciencias de la Vida de ASU. . Singharoy es investigador en el Biodesign Center for Applied Structural Discovery y profesor asistente en la Facultad de Ciencias Moleculares de ASU.
Policía celular
Los humanos, como todos los vertebrados, llevan moléculas MHC-I en todas las células nucleadas. Una función central del MHC-I es ayudar al cuerpo a eliminar infecciones de virus y otros patógenos. Lo hace reuniendo fragmentos del virus, transportándolos a la superficie celular y presentándolos a agentes inmunitarios conocidos como células T CD8+, que patrullan incesantemente el cuerpo.
Sin embargo, el MHC-I es una molécula polimórfica. , lo que significa que se presenta en una amplia variedad de formas, que difieren notablemente en su capacidad para unir fragmentos virales y presentarlos para que los linfocitos T los interroguen. Dependiendo de qué variantes o alelos de MHC-I estén presentes, el cuerpo puede generar una respuesta inmunitaria exitosa al SARS CoV-2, o puede no hacerlo, dejando al cuerpo vulnerable.
En una nueva investigación que aparece en la revista Cell Reports Medicine, Anderson, Singharoy y sus colegas describen un algoritmo sofisticado conocido como EnsembleMHC, diseñado para predecir qué alelos MHC-I son mejores para unir fragmentos virales y presentarlos a las células T. También identifican 108 péptidos virales derivados de las proteínas estructurales del SARS CoV-2, que se cree que son potentes estimuladores de la respuesta inmunitaria.
«Este es uno de los primeros ejemplos de epidemiología molecular con el pico del SARS-CoV2, «, dice Singharoy. La escala de las propiedades moleculares a las propiedades de la población, desarrollada por (primer autor) Eric Wilson, es bastante novedosa».
Wilson es investigador en el Instituto de Biodiseño y la Escuela de Ciencias Moleculares de ASU.
Gama de efectos
La investigación examina 52 alelos MHC-I comunes y encuentra disparidades significativas en su capacidad para unir fragmentos virales derivados del genoma completo del SARS CoV-2, así como fragmentos derivados de un subconjunto clave de componentes estructurales que se cree que son las proteínas virales más importantes para generar respuestas inmunitarias sólidas. Estas proteínas esenciales ayudan al virus a ensamblar 4 estructuras críticas y se conocen como S (punta), N (nucleocápside), M (membrana) y E (envoltura). ) proteínas.
Los linfocitos T CD8+ son capaces de reconocer regiones de acoplamiento en estas proteínas estructurales, conocidas como epítopos. Cuando estas células inmunitarias patrulladoras se encuentran con las proteínas S, N, M y E, normalmente se dirigirán a la célula infectada para la destrucción.
Cuando los investigadores compararon las cifras de COVID-19 de 23 países, encontraron que las tasas de mortalidad por la enfermedad estaban estrechamente asociadas con la distribución de variantes de MHC-I. Específicamente, las poblaciones ricas en alelos MHC-I clasificados como fuertes aglutinantes de fragmentos peptídicos del SARS CoV-2 mostraron tasas reducidas de muerte por COVID-19, lo que sugiere que estos alelos MHC-I favorables generan una respuesta inmunitaria sólida cuando se encuentran con el nuevo coronavirus.
El trabajo tiene implicaciones importantes para monitorear la vulnerabilidad al COVID-19 tanto en individuos como en poblaciones y también puede ayudar a los investigadores a descubrir las piezas esenciales del patógeno SARS CoV-2 que mejor estimulan la respuesta inmune, un componente crítico en futuras vacunas.
Medidas defensivas
Las moléculas MHC-I son generadas por el gen MHC, que es la parte más polimórfica de todo el genoma humano. Se sabe que el MHC codifica más de 160 proteínas de diversas funciones, la mitad de las cuales están directamente involucradas en las respuestas inmunitarias. La enorme diversidad de proteínas MHC-I proporciona al cuerpo un formidable sistema de defensa de alerta temprana, capaz de unirse a una amplia gama de fragmentos de patógenos y ajustar la respuesta inmunitaria. La rica diversidad de moléculas MHC-I también dificulta que un invasor extraño, como un virus, supere sigilosamente todas las moléculas de unión potenciales.
Las células T CD8+ que realizan su vigilancia tienen una extraña capacidad para distinguirse entre sí. del no-yo. Si a las células T no les gusta lo que ven, cuando las moléculas MHC-I presentadoras de antígenos muestren los fragmentos que han adquirido, las células T CD8+ acabarán con la célula infectada.
Investigaciones anteriores han demostrado que incluso ligeras variaciones de aminoácidos en la composición de MHC-I pueden tener efectos profundos. Por un lado, algunas formas de MHC-I pueden promover enfermedades inflamatorias y autoinmunes, como la enfermedad de Graves, la psoriasis, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple, en las que los tejidos sanos se reconocen como extraños. Por otro lado, las variantes de MHC-I pueden no estar estructuralmente equipadas para unirse a los fragmentos adecuados de un virus u otro patógeno y no pueden generar una respuesta inmune. Por esta razón, el genotipo MHC se considera un determinante crítico de los resultados de los pacientes después de una variedad de infecciones virales.
MHC-I también juega un papel importante en los casos de trasplante de tejido, como sugiere su nombre completo, complejo mayor de histocompatibilidad. Si el tejido donado no es compatible con el receptor, las moléculas MHC-I presentan fragmentos del tejido donante, que son reconocidos como extraños y atacados por las células T, fenómeno conocido como rechazo del injerto-huésped, otra forma de autoinmunidad.
Siguiendo el rastro de la protección
En el estudio actual, los investigadores examinaron 52 alelos comunes de la proteína MHC-I, utilizando un algoritmo diseñado a medida conocido como EnsembleMHC para predecir sus afinidades de unión para el SARS CoV- 2 fragmentos de proteína. Se compilaron dos conjuntos de datos, el primero, midiendo la afinidad de unión de cada alelo por el repertorio completo de proteínas en el genoma del SARS CoV-2. El segundo conjunto de datos examina las afinidades de unión de cada alelo solo con los candidatos de péptidos virales estructurales S, N, M y E.
Luego, los investigadores extrajeron un banco de datos masivo de alelos de proteínas, comparando la prevalencia de los 52 alelos en el estudio con 23 condados. Cada país recibió una puntuación de toda la población, que combina la capacidad de unión de MHC-I con las frecuencias alélicas de MHC-I.
Se encontró una correlación convincente entre países con tasas de mortalidad más bajas durante el estudio de enero a abril de 2020 período y altos porcentajes de alelos en toda la población identificados por EnsembleMHC como moléculas de unión fuerte para las proteínas SARS CoV-2.
Además, cuando solo aquellos alelos que exhiben una alta afinidad de unión por S, N, M y E Si se compararon proteínas, la asociación entre la baja mortalidad por COVID-19 y este conjunto de alelos MHC-I favorables fue más fuerte, lo que nuevamente sugiere que las proteínas estructurales del virus son las más efectivas para producir una respuesta inmune.
Los hallazgos sugieren que los pacientes que tienen alelos MHC-I capaces de interactuar con los péptidos de la proteína estructural del SARS-CoV-2 pueden estimular una respuesta mejorada de las células T CD8+, con mejores resultados posteriores a la infección y una menor mortalidad.
La poderosa técnica descrito en el nuevo s El estudio revela aún más la relación sutil de los alelos MHC-I y la respuesta inmune y ayudará a los investigadores a identificar los fragmentos virales inmunogénicos más importantes del SARS CoV-2, lo que ayudará al desarrollo de futuras vacunas. La combinación de dicha información con los datos clínicos y los perfiles genéticos de los pacientes puede ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de contraer esta enfermedad aún esquiva.
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Eric A. Wilson et al, La carga total prevista del epítopo MHC-I está inversamente asociada con mortalidad de la población por SARS-CoV-2, Cell Reports Medicine (2021). DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100221 Proporcionado por la Universidad Estatal de Arizona Cita: Las variaciones en la proteína crítica pueden guiar el destino de las personas infectadas con SARS CoV-2 (23 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https ://medicalxpress.com/news/2021-03-variances-critical-protein-fate-infected.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.