Los neutrones revelan una unión imprevista entre el SARS-CoV-2 y el fármaco antiviral contra la hepatitis C
Los experimentos de dispersión de neutrones muestran cargas eléctricas, en rojo, azul y gris, en el sitio principal de la proteasa del SARS-CoV-2 donde telaprevir se une a la estructura. Los experimentos proporcionan datos críticos para el diseño de fármacos de molécula pequeña para tratar la COVID-19. Crédito: Jill Hemman y Michelle Lehman/ORNL, Departamento de Energía de EE. UU.
Los científicos han encontrado comportamientos nuevos e inesperados cuando el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, se encuentra con medicamentos conocidos como inhibidores, que se unen a ciertos componentes del virus. y bloquear su capacidad de reproducirse.
Publicada en el Journal of Medicinal Chemistry, la investigación proporciona información clave para avanzar en el diseño de fármacos y los esfuerzos de reutilización de fármacos para tratar el COVID-19.
Los investigadores del Laboratorio Nacional Oak Ridge del Departamento de Energía utilizaron la dispersión de neutrones para investigar las interacciones entre telaprevir, un medicamento que se usa para tratar la infección viral de la hepatitis C, y la proteasa principal del SARS-CoV-2, la enzima responsable de permitir que el virus se reproduzca.
Descubrieron cambios imprevistos en la electricidad cargas en el sitio de unión al fármaco de la enzima proteasa que no fueron predichas por las simulaciones informáticas predominantes.
«Encontramos esta proteína en particular, la proteasa principal del SARS-CoV-2, que muchos investigadores están estudiando mediante métodos computacionales, es comportándose de una manera sorprendente», dijo el autor principal, Daniel Kneller. «Nuestros hallazgos brindan datos experimentales críticos necesarios para mejorar el modelado por computadora para que las simulaciones coincidan más con la realidad».
El virus se reproduce mediante el ensamblaje de largas cadenas de proteínas o poliproteínas, hechas de casi 2000 aminoácidos que deben ser cortado en cadenas más pequeñas por la proteasa principal. Encontrar un fármaco que bloquee o inhiba eficazmente la función de la proteasa es fundamental para evitar que el virus se replique y se propague a otras células sanas del cuerpo.
En estudios anteriores, el equipo utilizó la dispersión de neutrones y rayos X para construya un mapa completo de cada átomo en la enzima proteasa SARS-CoV-2. Localizaron los sitios donde un inhibidor de fármacos se uniría a la enzima proteasa y trazaron un mapa de la red de enlaces de hidrógeno que mantienen unida a la proteasa. También determinaron las ubicaciones de las cargas eléctricas positivas, negativas y neutras en los sitios de aminoácidos de la proteasa donde se produce la acción de corte de la poliproteína.
«En este estudio, descubrimos que cuando telaprevir se unía a la proteasa principal, los estados de protonación [adición o pérdida de protones] en el sitio de unión se alteraron, lo que significa que cambiaron las ubicaciones de los átomos de hidrógeno; esencialmente, algunos sitios de aminoácidos ganaron o perdieron átomos de hidrógeno, lo que cambió sus cargas eléctricas», dijo el autor correspondiente de ORNL, Andrey Kovalevsky. .
Los experimentos de dispersión de neutrones muestran que cuando telaprevir se une a la proteasa, los sitios de aminoácidos cambiarán sus cargas eléctricas alterando sus estados de protonación. Crédito: Jill Hemman y Michelle Lehman/ORNL, Departamento de Energía de los EE. UU. No se esperaba y no se predijo correctamente en las simulaciones por computadora».
Los investigadores dijeron que sus observaciones sugieren que la enzima proteasa puede alterar sus estados de protonación cuando se une a ciertos medicamentos y, por lo tanto, las suposiciones sobre los comportamientos de unión deben no debe basarse únicamente en las propiedades de la estructura de la proteasa antes de que se una un inhibidor.
«El comportamiento de la proteína a nivel de átomos individuales es notoriamente difícil de predecir. Las simulaciones deben diseñarse en base a escenarios ideales de conocimiento químico y matemático, pero las proteínas no siempre se adhieren a los escenarios ideales», dijo Kneller.
Telaprevir es uno de varios inhibidores de fármacos aprobados por la FDA que se usan para tratar la infección viral de la hepatitis C. Pertenece a una clase de agentes llamados inhibidores peptidomiméticos covalentes que funcionan mediante el uso de cadenas de aminoácidos no naturales para unirse a proteínas diana específicas.
Estos inhibidores también incluyen boceprevir y narlaprevir, dos medicamentos antivirales adicionales contra la hepatitis C que estudiaron los investigadores de ORNL en 2020 como posibles candidatos de reutilización de fármacos para tratar el COVID-19.
«Hemos demostrado que algunos de los inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C también pueden inhibir la proteasa principal del SARS-CoV-2», dijo Leighton de ORNL Coates, coautor correspondiente del artículo.
«En este estudio, elegimos telaprevir porque pudimos producir muestras de cristal de alta calidad que pudimos estudiar con neutrones. Esto debería tener un impacto directo en la diseño.
«Creemos que lo que aprendemos de las interacciones entre telaprevir y la enzima proteasa debería ser transferible a otros inhibidores peptidomiméticos covalentes como los que están investigando en este momento las principales compañías farmacéuticas», agregó Coates.
La dispersión de neutrones es la herramienta principal para el descubrimiento científico en la campaña de investigación en curso del equipo sobre la proteasa principal del SARS-CoV-2. Los neutrones son especialmente adecuados para detectar átomos de hidrógeno. No tienen carga eléctrica y no son destructivos, lo que los convierte en sondas ideales para estudios biológicos realizados a una temperatura cercana a la fisiológica, como este trabajo.
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Daniel W. Kneller et al, Direct Observation of Protonation State Modulation in SARS-CoV- 2 Proteasa principal tras la unión del inhibidor con cristalografía de neutrones, Journal of Medicinal Chemistry (2021). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00058 Información de la revista: Journal of Medicinal Chemistry
Proporcionado por el Laboratorio Nacional de Oak Ridge Cita: Los neutrones revelan una unión imprevista entre el SARS y el CoV -2, medicamento antiviral contra la hepatitis C (23 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-neutrons-reveal-unpredicted-sars-cov-hepatitis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.