La avalancha de cambios en el ADN impulsa la progresión de los melanomas letales
La hiperploidía ubicua en el melanoma metastásico. A Izquierda: proporciones genómicas de cada muestra de tejido afectada por alteraciones del número de copias (CNA). Las barras horizontales indican la fracción de cada genoma con el número de copia alélica indicado. Las regiones con CN total>5 están representadas por el mismo color. Las regiones grises indican CN indeterminado. Derecha: CNA en cada muestra a nivel de banda citogenética. B Validación de CN en 6 pacientes utilizando Hibridación Fluorescente In Situ (FISH). El eje X corresponde al CN total del segmento que se superpone a la sonda FISH predicha a partir de los datos de secuenciación. El eje Y corresponde al promedio de CN entre las células de cada muestra, determinado por conteo manual, para la sonda FISH indicada. Las sondas centroméricas correspondieron a los cromosomas 8, 9 y 11 como controles para las sondas de MYC, CDKN2A y CCND1, respectivamente, en esos cromosomas. Cen: sonda centromérica. C FISH que muestra la amplificación de MYC en dos metástasis del paciente CAS-B, en comparación con el tumor primario (izquierda). Las puntas de flecha indican celdas con señales rojas (Myc) y verdes (centrómero). Barra de escala = 10um. CTR: sondas de centrómero para el cromosoma 8. D Duplicación generalizada del genoma en el melanoma. Para cada muestra, la longitud de la barra indica la puntuación de los Criterios de información de Akaike (AIC) obtenida a través de análisis de proceso de ramificación de aneuploidía con duplicación del genoma (izquierda) frente a aneuploidía sola (derecha). Los círculos sólidos indican el escenario más probable para cada muestra.
Los investigadores de Melbourne han revelado cómo las células del melanoma se inundan con cambios en el ADN a medida que este cáncer de piel progresa desde etapas tempranas tratables hasta la enfermedad en etapa terminal mortal.
Usando la genómica, el equipo rastreó los cambios de ADN que ocurrían en las muestras de melanoma donadas por los pacientes a medida que avanzaba su enfermedad, hasta el momento en que el paciente moría. Esto reveló cambios genéticos dramáticos y caóticos que se acumularon en las células del melanoma a medida que avanzaba el cáncer, lo que proporcionó pistas sobre posibles nuevos enfoques para tratar esta enfermedad.
La investigación, publicada en Nature Communications, fue dirigida por el profesor Mark Shackleton. , Profesor Director de Oncología en Alfred Health y Monash University; el profesor Tony Papenfuss, quien dirige el Tema de Biología Computacional de WEHI y codirige el Programa de Biología Computacional del Cáncer en el Centro de Cáncer Peter MacCallum; y el Dr. Ismael Vergara, biólogo computacional de WEHI, Peter Mac y el Melanoma Institute Australia.
Seguimiento de un cáncer devastador
El melanoma, el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en Australia, es causado por cambios dañinos que ocurre en el ADN de las células de la piel llamadas melanocitos, generalmente como resultado de la exposición a la radiación ultravioleta (UV) de la luz solar. Estos cambios genéticos permiten el crecimiento descontrolado de las células, formando un melanoma. A medida que las células del melanoma siguen dividiéndose, algunas acumulan aún más cambios en el ADN, lo que les ayuda a crecer aún más rápido y propagarse, dijo el profesor Shackleton.
«En las primeras etapas, los melanomas se pueden curar con cirugía. Sin embargo, a veces recurren y progresan a formas más agresivas. Si bien existen excelentes terapias nuevas en estos contextos, para algunos pacientes esta enfermedad progresiva es difícil de tratar», dijo.
«Utilizamos la secuenciación del ADN para documentar los cambios genéticos que ocurrieron a medida que los melanomas recurrieron y progresaron en los pacientes».
El equipo obtuvo datos de secuenciación del genoma de tumores que habían sido donados por estos pacientes y los introdujo en un modelo matemático. Esto reveló que, a medida que los melanomas progresan, adquieren cambios genéticos cada vez más dramáticos que se suman sustancialmente al daño inicial en el ADN por la radiación ultravioleta que causó el melanoma en primer lugar, dijo el profesor Papenfuss.
«Etapa primaria primaria los melanomas mostraron cambios en su ADN causados por los rayos ultravioleta, similares a las palabras mal escritas en un libro. Estos cambios fueron suficientes para permitir que las células del melanoma crecieran sin control en la piel», dijo.
«En contraste, el extremo Los melanomas altamente agresivos, además de mantener la mayor parte del daño original en el ADN, acumularon cambios genéticos aún más dramáticos. Cada paciente tenía células de melanoma en las que la cantidad total de ADN se había duplicado, un fenómeno muy inusual que no se observa en las células normales, pero además de que, grandes segmentos de ADN se reorganizaron o se perdieron como páginas desordenadas o faltantes en un libro. Creemos que esta avalancha de cambios en el ADN ‘sobrealimentó’ los genes que estaban impulsando el cáncer, haciendo que la enfermedad fuera más agresiva.
» Los genomas en t Los melanomas en etapa tardía eran completamente caóticos. Creemos que estas mutaciones ocurren en una ola enorme y repentina, distinta de los cambios graduales en el ADN que se acumulan a partir de la exposición a los rayos UV en forma de melanomas en etapas más tempranas. Las células de melanoma que adquieren estos cambios caóticos parecen abrumar a las células anteriores, menos anormales y de crecimiento más lento», dijo el profesor Papenfuss.
Nuevos conocimientos sobre el melanoma
El profesor Shackleton dijo que la investigación proporcionó una explicación detallada de cómo cambian los melanomas a medida que crecen y también puede proporcionar pistas sobre cómo se podría tratar el melanoma.
«Mapeamos los cambios secuenciales del ADN para rastrear la propagación de la enfermedad en casos individuales, creando ‘árboles genealógicos’ de células de melanoma que crecieron, se diseminaron y cambiaron con el tiempo en cada paciente. En los melanomas en etapa temprana en la piel, los cambios en el ADN fueron consistentes con el daño de los rayos UV, mientras que los cambios que vimos en el melanoma en etapa posterior fueron totalmente salvajes y se asociaron con un mayor crecimiento y propagación de la enfermedad, y la evasión del sistema inmunológico del cuerpo. defensas También podríamos vincular algunos cambios en el ADN con el desarrollo de resistencia al tratamiento», dijo.
La investigación también reveló genes clave del cáncer que pueden contribuir al crecimiento y la propagación del melanoma.
«Los melanomas en etapa tardía de muchos pacientes tenían daños en los genes que se sabe que controlan el crecimiento celular y protegen la estructura del ADN durante el crecimiento y la división celular. Cuando estos genes no funcionan correctamente, el crecimiento celular se descontrola y el ADN dentro de las células se vuelve aún más anormal, es un efecto de bola de nieve. Los hallazgos también sugieren que las terapias que explotan estos cambios dañinos podrían ser útiles para tratar el melanoma en etapa tardía», dijo el profesor Shackleton.
El estudio incluyó muestras de tumores del programa de recolección de tejido del cáncer después de la muerte (CASCADE) de Peter Mac. en los que los pacientes se ofrecen como voluntarios para someterse a una autopsia rápida después de su muerte.
«Todo nuestro equipo quisiera extender nuestro más sincero agradecimiento a los pacientes y sus familias cuya participación en CASCADE hizo posible esta investigación. Esperamos que los conocimientos que hemos obtenido conduzcan a mejores tratamientos para las personas con melanoma», dijo el profesor Shackleton.
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Peor supervivencia general con múltiples melanomas primarios Más información: Ismael A. Vergara et al. La evolución del melanoma metastásico en etapa tardía está dominada por la aneuploidía y la duplicación del genoma completo, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21576-8 Información de la revista: Nature Comunicaciones
Proporcionado por el Instituto de Investigación Médica Walter and Eliza Hall Cita: Diluvio de cambios en el ADN impulsa la progresión de los melanomas fatales (22 de marzo de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress. com/news/2021-03-deluge-dna-fatal-melanomas.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.