Descubierta la mecha detonante para el cáncer de mama
Imagen de inmunofluorescencia de la glándula mamaria posparto de un ratón que muestra B-catenina unida a la membrana (blanco) y núcleos (azul). Crédito: Birchmeier Lab, MDC
El cáncer de mama es el tipo de tumor más común que se encuentra en las mujeres. Cada año, solo en Alemania, se diagnostican 69.000 nuevos casos. Alrededor del 80 por ciento de los tumores se originan en las células luminales, las células productoras de leche de la glándula mamaria. El 10 por ciento de las células se asemejan a las de la capa celular subyacente (basal). Estas son células epiteliales similares a músculos que se contraen cuando la glándula mamaria produce leche para expulsarla.
«Si bien los tumores de mama luminales suelen ser sensibles a las hormonas, el 80 % de los tumores de tipo basal son triple negativos. No tienen receptores para el estrógeno (ER), la progesterona (PR) o el receptor del factor de crecimiento HER2», dice el profesor Walter Birchmeier. Dirige el Laboratorio de Transducción de Señales en el Desarrollo y el Cáncer en el Centro Max Delbrck de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC). Como actualmente no existen tratamientos dirigidos para esta forma de cáncer tan agresiva, el pronóstico para los pacientes afectados es malo. Estos tumores rara vez responden a los agentes quimioterapéuticos convencionales, cuyo objetivo es inhibir la división celular.
Los tumores no crecieron en los ratones en ausencia de YAP
En estudios anteriores, el equipo de Birchmeier pudo demostrar que la vía Wnt/beta-catenina juega un papel clave en el desarrollo del cáncer de mama de tipo basal. Esta cascada de señalización normalmente regula la proliferación y diferenciación celular durante el desarrollo embrionario. Wnt es esencial para que la proteína beta-catenina envíe señales al núcleo. Una vez que las células maduran y «se ha hecho el trabajo», esta cadena de reacción se desactiva y la beta-catenina se degrada. Sin embargo, la vía de señalización se puede reactivar en algunos tipos de cáncer. En el caso del cáncer de mama de tipo basal, se activa y la beta-catenina se acumula en las células tumorales. También se sabía que el oncogén YAP está regulado al alza en las células madre cancerosas. La proteína YAP estimula el crecimiento celular y también es activa en el núcleo.
La El objetivo del estudio actual fue investigar la conexión entre la señalización Wnt y YAP. La estudiante de doctorado Hazel Quinn, autora principal del estudio, desactivó el gen YAP al inicio del crecimiento tumoral en ratones en los que se activó la vía de señalización Wnt. y se indujo cáncer de mama de tipo basal. Se descubrió que, mientras que los ratones del grupo de control desarrollaron tumores masivos en cuestión de semanas, esto no ocurrió en los ratones knockout para YAP.
«No vemos ningún tumor de mama en ausencia de YAP. Por lo tanto, se requiere YAP para el desarrollo y la diseminación del tumor», dice Hazel Quinn. El científico usó tintes y anticuerpos específicos para hacer que YAP en los núcleos sea visible en secciones de tejido. reconocibles y libres de tumores cuando el gen YAP está desactivado, son casi invisibles en el tejido del grupo control porque el carcinoma proliferante los desplaza.
Imagen de inmunofluorescencia de un tumor de mama de tipo basal con marcada localización nuclear del YAP Proteína oncogen (verde) y núcleos (azul) Crédito: Birchmeier Lab, MDC
Conclusiones sobre la supervivencia
YAP es un regulador clave en la vía de señalización del hipopótamo, que se descubrió hace solo unos años. Desempeña un papel importante en la regeneración celular y la diferenciación de las células madre. Si no funciona correctamente, se puede desarrollar cáncer. «También es probable que sea la razón por la que el gen YAP se expresa mucho en las células basales. cáncer ast pero no en el cáncer de mama luminal. Las células de los tumores basales son similares a las células madre, mientras que los tumores luminales están mucho más diferenciados», explica Hazel Quinn.
El coautor de Quinn, el Dr. Philipp Mertins, experto en análisis proteómico y líder de grupo en El MDC y el Instituto de Salud de Berlín (BIH), llevaron a cabo análisis de expresión génica en muestras de tejido de tumores de mama humanos y pudieron confirmar esta hipótesis. Mientras que los tumores de tipo basal generalmente exhiben altos niveles de expresión del gen YAP, estos son significativamente más bajos. en el cáncer de mama luminal. La cantidad de YAP presente en el tumor también se correlaciona directamente con el tiempo de supervivencia de los pacientes. «Cuanto mayor era el nivel de YAP en el cáncer de mama triple negativo, antes morían las mujeres. En el caso del cáncer de mama luminal, ocurre lo contrario», explica Hazel Quinn.
Enfoque de la terapia dirigida
Las células madre del cáncer suelen ser la razón por la que pequeños grupos tumorales permanecen en el tejido a pesar de la quimioterapia, y el cáncer regresa en una etapa posterior y forma metástasis. A diferencia de los ratones, los genes en humanos no pueden simplemente desactivarse. Sin embargo, la buena noticia es que YAP puede inhibirse con medicamentos. «Como ahora sabemos cuán importante es YAP es para estas células, la combinación de inhibidores de YAP que no producen efectos secundarios inespecíficos y las estrategias terapéuticas convencionales podrían mejorar las posibilidades de supervivencia de los pacientes sin recurrencia», dice Hazel Quinn.
Quinn demostró que este podría hacerse en ratones mediante la inhibición de la actividad de YAP con las sustancias simvastatina o verteporfina, que están aprobadas para el tratamiento de otras enfermedades. Ambos inhibidores redujeron significativamente el volumen del tumor». Una compañía farmacéutica alemana está investigando moléculas que pueden inhibir específicamente YAP», agrega Walter Birchmeier. Puede pasar algún tiempo antes de que se descubra un nuevo ingrediente activo altamente efectivo y bien tolerado que pueda usarse en la clínica. «Actualmente se favorecen los tratamientos combinados con diferentes inhibidores que funcionan en diferentes puntos de las vías de señalización», dice Birchmeier.
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El talón de Aquiles de las células madre del cáncer Más información: Hazel M. Quinn et al, YAP y -catenina cooperan para impulsar la oncogénesis en el cáncer de mama basal, Cancer Research ( 2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2801 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por Max Delbrck Center for Molecular Medicine Cita: Mecha detonante para mama cáncer descubierto (22 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-detonating-fuse-breast-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.