Reparación y regeneración del corazón después de un ataque al corazón: una revisión
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Hace veinte años, los médicos intentaron por primera vez regenerar un corazón humano defectuoso mediante la inyección de mioblastos musculares en el corazón durante una operación de derivación. A pesar de las grandes esperanzas iniciales y los múltiples estudios clínicos y experimentales desde entonces, los resultados han sido neutrales o marginalmente positivos para una amplia variedad de intentos de remuscularizar un corazón lesionado.
Sin embargo, queda la esperanza de que las estrategias actuales y futuras produzcan terapias cardíacas regenerativas clínicas, explican nueve expertos en una revisión de vanguardia del Journal of the American College of Cardiology, «Investigación básica y traslacional en reparación y regeneración cardíaca. «
El desafío es el siguiente: un ataque cardíaco mata las células del músculo cardíaco, lo que lleva a una cicatriz que debilita el corazón y, a menudo, provoca una insuficiencia cardíaca. La falta de reparación muscular se debe a la capacidad muy limitada de proliferación de las células del músculo cardíaco de los mamíferos, excepto durante un breve período alrededor del nacimiento.
En la revisión, los expertos coordinados por Jianyi «Jay» Zhang, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Alabama en Birmingham, se centra en tres temas. En primer lugar, varios ensayos clínicos recientes con resultados intrigantes. En segundo lugar, está la tendencia actual de usar productos derivados de células como exosomas en lugar de células musculares para tratar el corazón lesionado. Para el tercer tema, los autores discuten posibles experimentos futuros para reemplazar una cicatriz de miocardio con células de músculo cardíaco «haciendo retroceder el reloj» de los cardiomiocitos existentes, en lugar de tratar de inyectar células exógenas. Dichos esfuerzos son un intento de revertir la incapacidad de proliferar de las células maduras del músculo cardíaco de los mamíferos.
Estudios clínicos
Uno de los interesantes ensayos clínicos revisados involucró la administración de células derivadas de la cardiosfera a pacientes con Distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad que afecta tanto al corazón como a los músculos esqueléticos.
Las células derivadas de la cardiosfera son un tipo de células estromales/progenitoras del corazón que tienen una potente actividad inmunomoduladora, antifibrótica y regeneradora tanto en el corazón enfermo como en el músculo esquelético. . El ensayo HOPE-2 administró dosis intravenosas repetidas de células derivadas de la cardiosfera a pacientes con enfermedad de Duchenne avanzada, la mayoría de los cuales no podía caminar. Los resultados preliminares mostraron seguridad, así como importantes mejoras en los parámetros cardíacos, como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la reducción del tamaño del ventrículo izquierdo.
HOPE-2 es, por lo tanto, el primer ensayo clínico que evalúa la terapia celular administrada a través de una secuencia repetida régimen de dosificación para cualquier indicación cardíaca, el primero en evaluar la administración intravenosa derivada de la cardioesfera, y el primer ensayo clínico que arroja evidencia de beneficio terapéutico en pacientes con Duchenne no ambulatorios.
Dos características del ensayo pueden cambiar el juego para ensayos futuros, los revisores dicen: Un alejamiento de la administración invasiva de células dirigidas al corazón y hacia la administración de células intravenosas de fácil administración, y el uso de dosis de células repetidas secuenciales.
Productos derivados de células
La experiencia ha demostrado que las células trasplantadas en el corazón no logran sobrevivir en cantidades sustanciales; sin embargo, los investigadores han observado algunos beneficios funcionales en el rendimiento cardíaco a pesar de la eliminación física de las células injertadas. Esto ha llevado a la hipótesis de que las células no estaban actuando como una terapia de reemplazo, sino más bien como potenciadores de las vías de reparación endógenas mediante la liberación de una amplia gama de biomoléculas dotadas de propiedades reparadoras de tejidos.
Esto llevó a investigación del uso de productos derivados de células en lugar de trasplante de células. La mayoría de estas biomoléculas, proteínas y ácidos nucleicos no codificantes, están encerrados en diminutas vesículas que las células liberan de forma natural. Cuando las vesículas, incluidos los exosomas, se fusionan en las células receptoras, las biomoléculas pueden modular las vías de señalización. Las características atractivas de usar vesículas o exosomas son un proceso de fabricación más simple en comparación con las células vivas, la capacidad de controlar la calidad y la potencia, y la posibilidad de conservar las vesículas mediante refrigeración para simplificar la administración.
Un enfoque alternativo para los productos derivados de células vesiculares fue el hallazgo de que las células madre inyectadas pueden promover la reparación cardíaca a través de la liberación de moléculas biológicamente activas que actúan como hormonas paracrinas de corto alcance. Estas moléculas son distintas de las biomoléculas en vesículas o exosomas.
Sin embargo, antes de usar cualquiera de estos productos derivados de células para reparar el corazón en los primeros ensayos, dicen los revisores, se necesitan más experimentos para purificar el productos, los posibles modos de administración y la idoneidad de las dosis repetidas.
Proliferación de células cardíacas endógenas
El tema de revisión final avanzó hacia la generación endógena de cardiomiocitos, en otras palabras, obligar a los cardiomiocitos nativos existentes para dividirse, u otras células para convertirse en cardiomiocitos.
Los cerdos pueden regenerar el músculo cardíaco solo unos pocos días después del nacimiento. Pero en un estudio notable, descrito en la revisión, los investigadores lesionaron el corazón al extirpar parte del vértice del ventrículo izquierdo un día después del nacimiento y luego indujeron un ataque cardíaco experimental 28 días después del nacimiento. Los cerdos de control sin la resección del Día 1 no mostraron reparación del daño por ataque cardíaco en el Día 56. Por el contrario, los cerdos que tuvieron una resección un día después del nacimiento y luego tuvieron ataques cardíacos experimentales en el Día 28, mostraron reparación cardíaca en el Día 56, notablemente una ausencia de músculo cardíaco muerto, conocido como infarto. Además, la cantidad de cardiomiocitos en los ventrículos izquierdos de estos cerdos fue significativamente mayor en todo el ventrículo izquierdo.
Este es el primer estudio que muestra que las células del músculo cardíaco en los grandes mamíferos pueden inducirse a proliferar y regenerarse. mediante el uso de una lesión cardíaca del Día 1 para extender la ventana neonatal para remuscularizar el músculo cardíaco. «Si esta activación del ciclo celular de los cardiomiocitos se puede activar en los recién nacidos, las mismas vías de señalización también se pueden activar en los adultos», escribieron los autores, «lo cual es muy impactante y significativo».
Una posible alternativa El enfoque de la generación endógena es la programación directa de fibroblastos cardíacos en cardiomiocitos, utilizando microARN y factores adicionales. Los revisores dicen que inducir la proliferación de cardiomiocitos también requerirá formas de promover el crecimiento de los vasos sanguíneos del corazón para suministrar nutrientes y oxígeno a los nuevos cardiomiocitos.
En conclusión, los autores creen que los enfoques a corto plazo para los ensayos clínicos de las terapias posteriores a un ataque cardíaco utilizarán células como cardioesferas o productos celulares. El enfoque a más largo plazo, dijeron los revisores, tendrá como objetivo «una remuscularización más directa del ventrículo izquierdo lesionado ‘haciendo retroceder el reloj’ del ciclo celular de los cardiomiocitos o generando nuevos cardiomiocitos a partir de otros tipos de células, como los fibroblastos».
«Sin embargo, la eficiencia y seguridad de estas estrategias, en particular su capacidad para generar cardiomiocitos perfectamente acoplados con sus contrapartes nativas y para permitir una regulación de estos eventos proliferativos inducidos que previenen un crecimiento cardíaco descontrolado y dañino, aún debe ser analizada». adecuadamente antes de pasar a las aplicaciones clínicas».
Explore más
Los investigadores descubren un regulador inesperado de la reparación del corazón Más información: Jianyi Zhang et al, Basic and Translational Research in Cardiac Repair and Regeneration, Journal of the American College of Cardiology ( 2021). DOI: 10.1016/j.jacc.2021.09.019 Información de la revista: Journal of the American College of Cardiology
Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: Reparación del corazón y regeneración después de un ataque cardíaco: una revisión (29 de noviembre de 2021) recuperada el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-heart-regeneration.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.