El estudio ofrece nuevos conocimientos sobre la expresión génica y la heredabilidad de las enfermedades neurológicas
Crédito: Boulting et al.
La expresión de genes en respuesta a la actividad neuronal puede influir significativamente en el desarrollo del cerebro humano con el tiempo. Si bien muchos neurocientíficos han investigado los efectos epigenéticos de la actividad neuronal, la mayoría de sus estudios se realizaron en ratones, por lo que la comprensión de estos procesos en humanos aún es muy limitada.
Investigaciones anteriores destacaron constantemente el papel de las alteraciones en los circuitos neuronales GABAérgicos en el desarrollo de una variedad de trastornos neurológicos. Con esto en mente, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard llevaron a cabo recientemente un estudio destinado a caracterizar los cambios transcripcionales y epigenéticos dependientes de la actividad neuronal en humanos utilizando neuronas GABAérgicas derivadas de células madre.
«Nuestros estudios anteriores descubrieron actividad evolucionada -expresión génica dependiente en neuronas humanas que no se encuentra en el cerebro de un roedor», dijo a MedicalXpress Gabriella L. Boulting, una de las investigadoras que llevó a cabo el estudio. «Sin embargo, faltaba un perfil de todo el genoma de los elementos reguladores dependientes de la actividad humana, que controlan la expresión génica y son lugares importantes de evolución y variación asociada a la enfermedad».
El estudio realizado por Boulting y sus colegas tenían una serie de objetivos clave. En primer lugar, los investigadores querían identificar elementos de ADN que aumentaran su actividad en respuesta a la actividad neuronal humana, así como proteínas que controlan sus funciones. Además, los investigadores querían obtener una mejor comprensión de cómo las variaciones de la secuencia de ADN asociadas con enfermedades neurológicas podrían concentrarse en estos sitios importantes del genoma humano.
«Observamos los cambios en los niveles de expresión génica mediante la secuenciación del ARN para descubrir qué genes fueron inducidos por la despolarización neuronal en las neuronas GABAérgicas derivadas de células madre humanas», dijo Boulting. «Encontramos genes inducidos que no se habían observado previamente regulados de esa manera».
Algunos de los genes identificados por Boulting y sus colegas se parecen a los genes ortólogos observados en otras especies de mamíferos, por lo que son considerado «conservado». Esto significa que pueden haber desarrollado nuevas formas de ser regulados en humanos. Sin embargo, otros genes identificados por los investigadores parecen ser específicos de los genomas de los primates.
En sus experimentos, Boulting y sus colegas usaron una técnica conocida como inmunoprecipitación de cromatina, seguida de una estrategia llamada masivamente secuenciación paralela (ChIPseq), para detectar las regiones del ADN de las neuronas humanas que se activan en respuesta a la despolarización neuronal. Estas son las regiones responsables de impulsar la expresión de genes dependientes de la actividad en el cerebro.
«Usando modelos estadísticos que aplican el resultado de los GWAS, descubrimos que un subconjunto de esas regiones de ADN está enriquecido para la heredabilidad de ASD , pero no regiones de ADN que no cambiaron de actividad después de la despolarización», dijo Boulting. «Nuestros hallazgos sugieren que hay muchos genes humanos que desempeñan un papel en las enfermedades neurológicas que están regulados de maneras que tal vez no podamos estudiar en roedores».
Los hallazgos recopilados por Boulting y sus colegas podrían tienen numerosas implicaciones importantes, ya que podrían ayudar a la comprensión actual de las enfermedades neurológicas en humanos y su desarrollo a lo largo del tiempo. Uno de los grupos de genes que identificaron son los asociados con el autismo. En general, su artículo sugiere que los estudios funcionales cuidadosos de las partes del genoma humano reguladas por la actividad neuronal podrían conducir a una mejor comprensión de cómo la variación asociada a la enfermedad causa cambios en la expresión génica subyacente a los síntomas del autismo.
«En nuestros próximos estudios, planeamos investigar la forma en que las secuencias de ADN humano han evolucionado para controlar estos nuevos patrones de expresión génica y cómo se requiere la expresión génica dependiente de la actividad para el desarrollo saludable del cerebro y la función adaptativa», dijo Boulting. «Los estudios funcionales dentro de las neuronas derivadas de células madre humanas y el tejido primario serán fundamentales para revelar la función del gen que podría ser específico del primate».
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El lactato desencadena genes que modifican la actividad cerebral Más información: El reguloma dependiente de la actividad de las neuronas GABAérgicas humanas revela nuevos patrones de regulación génica y heredabilidad de enfermedades neurológicas. Neurociencia de la naturaleza (2021). DOI: 10.1038/s41593-020-00786-1.
Evolución de la osteocrina como factor de actividad regulada en el cerebro de los primates. Neurociencia de la naturaleza (2016). DOI: 10.1038/naturaleza20111. Información de la revista: Nature Neuroscience