Se descubre un mecanismo epigenético que contribuye a la susceptibilidad al estrés de por vida
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Una modificación epigenética que ocurre en un tipo de célula importante en el circuito de recompensa del cerebro controla cómo el estrés temprano en la vida aumenta la susceptibilidad al estrés adicional en la edad adulta. han aprendido los investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. En un estudio en Nature Neuroscience, el equipo también informó que un inhibidor de molécula pequeña de la enzima responsable de esta modificación, que actualmente se está desarrollando como un medicamento contra el cáncer, pudo revertir la mayor vulnerabilidad al estrés de por vida en modelos animales.
«Hace tiempo que se sabe que la exposición al estrés a lo largo de la vida controla la susceptibilidad de por vida al estrés posterior. Aquí descubrimos un mecanismo molecular clave que interviene en los efectos duraderos de ese estrés», dice la autora principal, Hope Kronman, MD, Ph.D. . estudiante en el Departamento de Neurociencia de la Familia Nash y el Instituto del Cerebro Friedman, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. «Al hacerlo, generamos un objetivo biológico procesable para el tratamiento de la susceptibilidad inducida por el estrés en los primeros años de vida, lo que podría abrir la puerta a posibles investigaciones clínicas de este objetivo farmacológico para controlar los trastornos depresivos asociados al estrés».
Una historia de estrés de por vida es el factor de riesgo conocido más fuerte para la depresión en humanos. Estudios anteriores han demostrado que el estrés en los primeros años de vida aumenta el riesgo de depresión en adultos hasta tres veces, según el momento, la intensidad y las características específicas. También se sabe que el estrés en la vida temprana aumenta la probabilidad de una susceptibilidad conductual al estrés más adelante en la vida y que tiene efectos particularmente fuertes en el núcleo accumbens, un componente esencial del sistema de recompensa del cerebro.
El Monte Sinaí estudio centrado en las modificaciones epigenéticas dentro de las células; estos son cambios químicos en la actividad de los genes que no son desencadenados por nuestro código de ADN heredado, sino por moléculas que regulan cuándo, dónde y en qué medida se activa nuestro material genético. Los investigadores identificaron un mecanismo epigenético previamente desconocido que media los efectos duraderos del estrés en la vida temprana, un mecanismo conocido como H3K79me2 (desmetilación de la lisina 79 de la histona H3) en el núcleo accumbens. El estrés de la vida temprana induce este mecanismo de forma selectiva en las neuronas espinosas medianas de tipo D2 del núcleo accumbens y, por lo tanto, reprograma las células para aumentar la vulnerabilidad a un segundo episodio de estrés en la edad adulta.
El descubrimiento de este mecanismo implicó enfoques para investigar qué modificación epigenética de muchos cientos es más probable que medie los efectos del estrés de la vida temprana en el núcleo accumbens. Los investigadores usaron una técnica llamada proteómica para revelar que H3K79me2 es la modificación epigenética más altamente regulada por el estrés de la vida temprana en esta región del cerebro y, en paralelo, usaron secuenciación de ARN para mostrar que la enzima epigenética más regulada es DOT1L, que cataliza H3K79me2. .
El autor principal del estudio, Eric J. Nestler, MD, Ph.D., Director de The Friedman, enfatizó la importancia de usar un enfoque imparcial o abierto para identificar los mecanismos cruciales de la fisiopatología de la enfermedad. Brain Institute y Nash Family Profesor de Neurociencia en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. «A través de este enfoque, pudimos descubrir el papel esencial que desempeña este tipo de modificación de histonas entre muchos cientos en la mediación de la capacidad del estrés en las primeras etapas de la vida para aumentar la susceptibilidad al estrés y potencialmente a la depresión a lo largo de la vida».
Dra. Nestler y su equipo demostraron además que la manipulación de la enzima DOT1L en las neuronas espinosas medianas D2 del núcleo accumbens controla bidireccionalmente la susceptibilidad al estrés. Es decir, el aumento de DOT1L en este tipo de células aumenta la vulnerabilidad al estrés en modelos animales, mientras que la disminución de DOT1L tiene el efecto contrario. «Mediante el uso de secuenciación de ARN, demostramos que la sobreexpresión de DOT1L recapitula drásticamente los cambios en la expresión génica que se producen por el estrés en la vida temprana, mientras que la caída de DOT1L bloquea drásticamente la capacidad del estrés en la vida temprana para producir cambios en la expresión génica», explica el Dr. Nestler.
Esta investigación sentó las bases para que los investigadores probaran el efecto de un inhibidor selectivo de molécula pequeña de DOT1L, pinometostat, ahora en ensayos clínicos avanzados para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. En la primera exploración del efecto del fármaco en modelos de enfermedades neuropsiquiátricas, el equipo de Mount Sinai descubrió que las inyecciones del inhibidor dos veces al día revertían los efectos de sensibilización del estrés en la vida temprana en animales adultos, sin producir efectos secundarios detectables.
«Estamos muy animados por estos hallazgos que respaldan el posible uso del nuevo mecanismo de estrés de la vida temprana que identificamos con fines terapéuticos», dice el Dr. Kronman. «Revelan una vía fundamentalmente nueva para el desarrollo de tratamientos mejorados para la depresión, que se necesitan con urgencia dado que más de un tercio de todas las personas con este síndrome reciben un tratamiento inadecuado con las terapias actuales».
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El estrés temprano confiere una vulnerabilidad de por vida que causa alteraciones en una región específica del cerebro. Dinámica de H3K79me2 en neuronas espinosas medianas, Nature Neuroscience (2021). DOI: 10.1038/s41593-021-00814-8 , dx.doi.org/10.1038/s41593-021-00814-8 Información de la revista: Nature Neuroscience
Proporcionado por The Mount Sinai Hospital Cita: Mecanismo epigenético que contribuye a la susceptibilidad al estrés de por vida descubierto (15 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-epigenetic-mechanism-contributing-lifelong-stress .html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.