Se descubre un paso crucial en la formación de enfermedades cerebrales mortales
La estructura de las proteínas PrP normales y mutantes. Crédito: Imperial College London
Por primera vez, los investigadores han identificado qué causa que las proteínas normales se conviertan en una forma enferma, causando condiciones como CJD y Kuru.
El equipo de investigación, del Imperial College London y la Universidad de Zúrich, también probó una forma de bloquear el proceso, lo que podría dar lugar a nuevos fármacos para combatir estas enfermedades.
La investigación se centró en un grupo de enfermedades priónicas. de enfermedades cerebrales causadas por proteínas llamadas priones que funcionan mal y se «pliegan mal», convirtiéndose en una forma que puede acumularse y matar células cerebrales. Estas enfermedades pueden tardar décadas en manifestarse, pero luego se vuelven agresivas y mortales.
Incluyen Kuru, la enfermedad de las vacas locas y su equivalente humano, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), y una condición hereditaria llamada insomnio familiar fatal. .
Si bien se han caracterizado la versión normal y saludable de los priones y la versión patógena (causante de enfermedades), el paso intermedio, cuando uno se transforma en el otro, se desconocía previamente.
Ahora, en un artículo publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences, el equipo de investigación ha aislado este paso intermedio, determinando el mecanismo que convierte a los priones normales en su forma patógena. La investigación fue apoyada por Alzheimer’s Research UK.
El investigador principal, el profesor Alfonso De Simone, del Departamento de Ciencias de la Vida de Imperial, dijo: «Las enfermedades priónicas son agresivas y devastadoras, y actualmente no tienen cura.
«Descubrir el mecanismo por el cual los priones se vuelven patógenos es un paso crucial para enfrentar algún día estas enfermedades, ya que nos permite buscar nuevos medicamentos. Ahora sabemos a qué nos dirigimos, sabemos qué características deben tener los medicamentos para evitar que los priones se vuelvan patógenos».
Para investigar el plegamiento incorrecto de los priones, el equipo trabajó con una forma mutante de la proteína priónica que se encuentra en personas con enfermedades priónicas hereditarias. La forma mutante es más agresiva, lo que hace que los priones pasen más rápido a su forma patógena. Esto permite a los investigadores observar lo que sucede más fácilmente.
Sin embargo, los priones son difíciles de aislar y purificar de otras proteínas en cantidades suficientes para estudiar en detalle. El autor principal del artículo, el Dr. Mximo Sanz-Hernndez, comenzó a investigar el problema como estudiante universitario en Imperial, y continuó hasta que tuvo éxito en su posdoctorado con el profesor De Simone.
Luego, el equipo usó una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética nuclear combinada con análisis computacional para determinar la estructura del paso intermedio, identificando el mecanismo molecular en funcionamiento cuando el prión se pliega mal.
Con esto información, también trabajaron con el equipo de la Universidad de Zúrich que pudo producir anticuerpos que podrían atacar el mecanismo. En un estudio de prueba de concepto en el tubo de ensayo, pudieron bloquear con éxito la transición de los priones de la forma normal a la patógena.
Mientras que en su forma actual, estos anticuerpos serían demasiado grandes para pasar en el cerebro, el estudio muestra que es posible interrumpir el mecanismo, lo que permite a los investigadores avanzar en el diseño de nuevos medicamentos.
Dr. Sanz-Hernndez dijo: «La etapa intermedia de la patogénesis del prión es tan transitoria que es como un fantasma casi imposible de visualizar. Pero ahora que tenemos una imagen de lo que estamos tratando, podemos diseñar intervenciones más específicas que algún día puedan controlar potencialmente estos enfermedades devastadoras.»
Dr. Rosa Sancho, jefa de investigación de Alzheimer’s Research UK, dijo: «Esta es una investigación en etapa inicial que examina los fragmentos cortos de proteína, que pueden ser muy inestables, de vida corta y notoriamente difíciles de estudiar».
«Como la principal organización benéfica de investigación de la demencia del Reino Unido, nos complace financiar este sofisticado trabajo utilizando enfoques biofísicos y computacionales para comprender mejor el papel que desempeñan fragmentos como este en el desarrollo de la enfermedad. Para identificar nuevas formas de reducir o combatir estos fragmentos de proteínas en enfermedades humanas, necesitamos ver una inversión sostenida en la investigación de la demencia».
Los investigadores esperan que la información permita a los investigadores de medicamentos y a las compañías farmacéuticas escanear sus bibliotecas de medicamentos. compuestos para formulaciones que podrían bloquear el mecanismo.
Cualquier compuesto farmacológico necesitaría pruebas de laboratorio exhaustivas primero para asegurarse de que sea efectivo, lo suficientemente pequeño como para pasar al cerebro y seguro, pero el equipo Espero que ahora que se conoce el objetivo, se pueda acelerar la búsqueda.
Explorar más
Anticuerpos naturales contra proteínas priónicas que se encuentran en humanos Más información: Mximo Sanz-Hernndez el al., «Mecanismo de plegamiento incorrecto de la proteína priónica humana revelado por una mutación patológica», PNAS (2021). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2019631118 Información del diario: Academia de Ciencias
Proporcionado por Imperial College Lon don Cita: Paso crucial en la formación de enfermedades cerebrales mortales descubiertas (15 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-crucial-formation-deadly- brain-diseases.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.