La estructura del receptor revela nuevos objetivos para el tratamiento del cáncer
Daryl Klein, profesor asistente de farmacología y autor principal de uno de los estudios, describe la estructura del dominio de unión al ligando de las moléculas ALK como si se asemejara a un selfie-stick de proteína con tres regiones distintas: 1. un mango que se une al ligando; 2. un poste que se extiende lejos del mango; y 3. una región PXL que funciona como sensor para capturar un segundo receptor. El ligando (representado como una mano) se une a la región del asa de ALK y, simultáneamente, alcanza el PXL de otro ligando, activando el receptor. Los anticuerpos preclínicos, dijo, pueden evitar que ALK se tome una selfie (y desencadene la activación) uniéndose y bloqueando el mango o cubriendo el sensor del PXL. Crédito: Universidad de Yale.
Una molécula conocida como quinasa de linfoma anaplásico (ALK) es un impulsor de varios tipos de cáncer, incluidos el neuroblastoma pediátrico, los linfomas de células B y los tumores de miofibroblastos. Pero durante años mucho sobre esta molécula, su papel en el cuerpo, qué moléculas interactúan con ella, cómo se ve, ha permanecido desconocido, lo que limita los esfuerzos para tratarla.
Ahora, dos estudios dirigidos por Yale publicados el 24 de noviembre en Nature revelan la estructura de esta molécula, abriendo nuevos caminos para el desarrollo de tratamientos contra el cáncer.
La molécula ALK es una proteína receptora que se asienta en la membrana de una célula y responde a otras moléculas que se unen a ella, que se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso central. Durante décadas se describió como un «receptor huérfano» porque se desconocía su ligando, la sustancia que se une a él y lo activa, hasta que los investigadores de Yale resolvieron ese misterio en 2015. Ese descubrimiento fue un paso importante para comprender este receptor y el papel que desempeña en el ser humano. cuerpo.
Descubrir su estructura representa otro salto adelante, dicen los investigadores.
«Para apuntar a un receptor como este para el tratamiento, le gustaría saber cómo bloquearlo o estimularlo, pero no puede hacer esto a menos que conozca la estructura», dijo Joseph Schlessinger, profesor de Farmacología William H. Prusoff y presidente del Departamento de Farmacología de Yale.
Los receptores son una de las formas en que nuestros cuerpos envían señales, o mensajes, a células o tejidos específicos. Responden a sustancias específicas, y una vez que esas sustancias se adhieren al receptor, provocan algún tipo de acción: el receptor puede activarse o desactivarse, y esa acción tendrá un impacto en la célula en la que se asienta el receptor.
Daryl Klein, profesor asistente de farmacología, es el autor principal del primero de los dos nuevos estudios. En el estudio, él y sus colegas del Instituto de Biología del Cáncer de Yale utilizaron cristalografía de rayos X para visualizar la parte de ALK que se une a otras moléculas, lo que les permitió ver su estructura.
Y resulta que estructura es muy inusual, una parte clave nunca antes se había visto en una proteína humana. «Realmente, realmente fue sorprendente», dijo Klein.
La región inesperada está formada por cadenas de glicina, que es un aminoácido o un componente básico de la proteína. La región es una parte extremadamente rígida y estable del receptor y juega un papel clave en el posicionamiento general de ALK dentro de la membrana celular. Klein dice que las mutaciones en esta parte del receptor están relacionadas con el cáncer, y comprender qué le hacen estas mutaciones a la estructura del receptor y su función será esencial para comprender cómo conducen al cáncer.
El equipo de investigación de Klein , dirigido por el investigador postdoctoral Tongqing Li y el científico investigador principal Steven Stayrook, pudieron observar cómo se activa ALK después de unirse a su ligando. Específicamente, encontraron que dos receptores ALK unidos a ligandos se juntan, cada uno agarrando el lado opuesto del otro. Esta unión de dos moléculas se conoce como dímero, y una vez que las dos moléculas de ALK forman un dímero, los receptores se activan.
Usando criomicroscopía electrónica de partícula única (cryo-EM), un equipo de investigación dirigido por Joseph Schlessinger , el Profesor William H. Prusoff y Presidente del Departamento de Farmacología y coautor de ambos estudios, descubrió los detalles atómicos de la molécula ALK y cómo es activada por sus ligandos naturales. Esta imagen ilustra cómo un ligando ALK dimérico o un ligando ALK monomérico (verde) induce y estabiliza la formación de dimerización y activación de ALK (naranja). Crédito: Universidad de Yale
Ese descubrimiento, dijo Klein, llevó a los investigadores a su siguiente pregunta: «¿Cómo podemos desactivar el receptor cuando está encendido pero no debería estarlo, como cuando se desarrolla el cáncer?»
Usando dos anticuerpos que se sabe que interactúan con ALK, Klein y su equipo pudieron hacer exactamente eso, observando cómo los anticuerpos proporcionados por la compañía Celldex Therapeutics con sede en New Haven pudieron interrumpir la función de ALK. Uno impidió que el ligando se uniera a ALK, mientras que el otro impidió que los dos receptores ALK se unieran y se activaran.
Esta información ofrecerá información valiosa para desarrollar tratamientos contra el cáncer, dijo Klein. De hecho, su equipo está trabajando para aprovechar esta estructura para crear nuevas terapias. «Ahora sabemos exactamente a dónde queremos apuntar para evitar la activación», dijo.
Un estudio independiente codirigido por el laboratorio de Schlessinger y los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital utilizó métodos adicionales para evaluar los ALK estructura. A través de cristalografía de rayos X, microscopía electrónica criogénica y espectroscopia de resonancia magnética nuclear, los investigadores descubrieron los detalles atómicos de ALK y cómo es activado por sus ligandos naturales.
A través de estas técnicas, el equipo obtuvo el mismo conclusiones ya que el ALK de Klein tiene una estructura inusual con características únicas que no se ven en otros receptores de la misma familia. Incluso su posicionamiento dentro de la membrana celular se destaca de otros receptores.
«El receptor se encuentra en la superficie celular. No está parado perpendicularmente a la célula como la mayoría de los receptores», dijo Schlessinger.
Este posicionamiento, dijo, hace que el ligando interactúe con el receptor y la superficie celular al mismo tiempo. «Esto nunca se había visto antes en ninguna interacción ligando-receptor», dijo.
Con esta comprensión de la estructura de ALK, Schlessinger ahora está trabajando en otra pieza del rompecabezas: su ligando. «No sabemos nada acerca de cómo funciona», dijo. «Pero al igual que su receptor, también podría desempeñar un papel en el cáncer. También podría desempeñar un papel en las enfermedades metabólicas y cómo se conectan estos procesos».
Además de desarrollar un tratamiento, el equipo de Klein también está trabajando en comprender cómo las mutaciones en ALK conducen al cáncer. Y están abordando una pregunta que lo llevó a estudiar ALK en primer lugar, por qué su ligando no es el mismo en vertebrados e invertebrados.
«¿Por qué habría diferentes ligandos en invertebrados y vertebrados mientras que el propio receptor es en gran medida lo mismo? Debe haber habido una enorme presión evolutiva para empezar de cero en los vertebrados. Creo que ahí es donde va a estar gran parte de la historia», dijo Klein. «La respuesta revelará algo muy interesante».
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Los hallazgos revelan un nuevo mecanismo de activación para ALK Más información: Tongqing Li et al, Bases estructurales para la recepción de ligandos por la quinasa del linfoma anaplásico, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04141-7
Andrey V. Reshetnyak et al, Mecanismo para la activación del receptor de la quinasa del linfoma anaplásico, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04140-8 Información de la revista: Naturaleza