Hígado multicelular en un chip para modelar la enfermedad del hígado graso
Microtejidos hepáticos que crecen como esferoides multicelulares en micropocillos diseñados a medida. Los esferoides se utilizan para modelar la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Crédito: Khademhosseini Lab
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es la enfermedad hepática crónica más prevalente en todo el mundo. Se encuentra en el 30% de las personas en los países desarrollados y ocurre en aproximadamente el 25% de las personas en los Estados Unidos. Los factores de riesgo de la enfermedad incluyen la obesidad, la diabetes, el colesterol alto y los malos hábitos alimenticios, aunque esto no excluye a las personas sin estos factores de riesgo.
Normalmente hay una pequeña cantidad de grasa en el hígado; sin embargo, si la cantidad de grasa constituye el 5 % o más del hígado, se considera NAFLD y debe controlarse para evitar una progresión grave de la enfermedad. En el peor de los casos, la NAFLD puede provocar hinchazón e inflamación del hígado, fibrosis o cicatrización del hígado, insuficiencia hepática o cáncer de hígado.
El hígado es un órgano complejo y las Los eventos involucrados en la progresión de NAFLD involucran múltiples pasos y diferentes tipos de células que se encuentran en el hígado. La acumulación anormal de ácidos grasos en el hígado provoca que las células inmunitarias llamadas células de Kupffer, así como las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del hígado, liberen moléculas de señalización y químicamente reactivas. Estas moléculas estimulan a las células llamadas células estrelladas para que sinteticen y depositen proteínas de fibrosis, lo que lleva a la formación de cicatrices en el hígado.
La NAFLD se puede controlar con una dieta saludable y ejercicio y perdiendo y/o controlando el peso, pero actualmente no existe un tratamiento o cura definitiva. Una de las principales dificultades en el desarrollo de tratamientos es que no existen modelos precisos de NAFLD con los que probar la eficacia del tratamiento. Los modelos animales no representan verdaderamente los pasos involucrados en NAFLD humana y los modelos humanos desarrollados en el pasado también han mostrado limitaciones. Se creó un «modelo de fibrosis artificial» relativamente avanzado para estimular la parte final del desarrollo de fibrosis de la secuencia de la enfermedad, pero no se correlacionó completamente con las observaciones de la progresión completa de la enfermedad.
Un equipo de colaboración de El Instituto Terasaki para la Innovación Biomédica (TIBI) ha desarrollado un modelo de hígado en un chip avanzado, multicelular y estructuralmente representativo que imita la secuencia de progresión completa de NAFLD. El modelo contiene los cuatro tipos de células primarias humanas que están involucradas en la secuencia: células de Kupffer, células endoteliales, células estrelladas y hepatocitos.
Las células se mezclaron y se cultivaron como microtejidos multicelulares en una matriz de pirámides. micropocillos en forma de -; el número de células y las proporciones se ajustaron para producir microtejidos de forma óptima para mantener concentraciones de nutrientes y oxígeno similares a las de los tejidos hepáticos naturales. Luego, los microtejidos se encerraron dentro de una sustancia gelatinosa para permitir que los tejidos coincidieran más completamente con la estructura y las interacciones de célula a célula de los tejidos nativos del hígado.
El equipo utilizó su hígado multicelular en un chip modelo en pruebas diseñadas para validar el papel de las células estrelladas en NAFLD. Llegaron a la conclusión de que las células estrelladas parecen estar involucradas en la formación de vasos sanguíneos, la producción de compuestos químicamente reactivos y, hasta cierto punto, en la acumulación de ácidos grasos. También concluyeron que las células estrelladas pueden interactuar con Kupffer y otras células hepáticas para producir ciertas moléculas de señalización. Todos estos eventos son componentes cruciales en la progresión completa de NAFLD.
El equipo también probó los efectos de la adición de ácidos grasos a su modelo. Los resultados indicaron que la presencia de ácidos grasos y células estrelladas activas aceleraron las respuestas inflamatorias y aumentaron la producción de proteínas fibróticas, lo que validó aún más la imitación del modelo de la progresión natural de NAFLD.
Pruebas posteriores compararon el modelo de NAFLD de TIBI con el modelo de fibrosis artificial mencionado anteriormente impulsado por el factor de crecimiento transformante (TGF)-. Al comparar ambos modelos, el modelo de fibrosis de TIBI imitó la progresión natural de NAFLD al exhibir niveles más altos de acumulación de grasa y moléculas de fibrosis que en el modelo de fibrosis artificial.
Además, el equipo probó la respuesta a antifibróticos medicamentos en ambos modelos. Las pruebas demostraron que el modelo NAFLD de TIBI demostró un transporte de fármacos y una respuesta metabólica más sólidos tras la administración de los fármacos. Este hallazgo es significativo si el modelo se va a utilizar para la detección de fármacos potenciales para el tratamiento de NAFLD.
«Nuestro sistema multicelular de hígado en un chip es un modelo de laboratorio que es más avanzado y más representa completamente la progresión natural de NAFLD que en modelos anteriores», dijo Junmin Lee, Ph.D., miembro del equipo de TIBI. «Esto está respaldado por los resultados experimentales de nuestros estudios de comparación».
Es la esperanza de que el modelo NAFLD de TIBI pueda usarse para dilucidar los mecanismos detrás de esta enfermedad y para probar la eficacia de posibles tratamientos farmacológicos. También tiene el potencial de personalizar tratamientos al obtener la gama completa de células necesarias de pacientes individuales y usarlas para crear modelos de enfermedades personalizados.
«El modelo multicelular descrito aquí es una demostración ejemplar del nivel de trabajo que hacemos en el desarrollo de modelos fisiológicos personalizados», dijo Ali Khademhosseini, Ph.D., director y director ejecutivo del Instituto Terasaki. «Tiene el potencial de ayudar a descubrir tratamientos para una enfermedad prevalente y potencialmente fatal».
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La DM2 es un factor de riesgo para la progresión de la fibrosis hepática en NAFLD Más información: HyunJong Cho et al, Bioengineered Multicell Liver Microtissues for Modeling Advanced Hepatic Fibrosis Driven Through NonAlcoholic Fatty Liver Disease, Pequeño (2021). DOI: 10.1002/smll.202007425 Información de la revista: Pequeña
Proporcionada por el Instituto Terasaki para la Innovación Biomédica Cita: Hígado multicelular en un chip para modelar el hígado graso enfermedad (2021, 10 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-multicellular-liver-on-a-chip-fatty-liver-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.