La determinación del transportador de glicina abre nuevas vías en el desarrollo de fármacos psiquiátricos
Al desentrañar la estructura tridimensional del transportador de glicina, los investigadores han dado un gran paso más hacia la comprensión de la regulación de la glicina en el cerebro. Estos resultados abren oportunidades para encontrar fármacos eficaces que inhiban la función de GlyT1, con importantes implicaciones para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos mentales. Crédito: Azadeh Shahsavar
La glicina puede estimular o inhibir las neuronas del cerebro, controlando así funciones complejas. Al desentrañar la estructura tridimensional del transportador de glicina, los investigadores ahora han dado un gran paso más hacia la comprensión de la regulación de la glicina en el cerebro. Estos resultados, que se han publicado en Nature, abren oportunidades para encontrar fármacos eficaces que inhiban la función de GlyT1, con importantes implicaciones para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos mentales.
La glicina es el aminoácido más pequeño y un componente básico de las proteínas, y también un neurotransmisor fundamental que puede estimular o inhibir las neuronas del cerebro y, por lo tanto, controlar funciones cerebrales complejas. La terminación de una señal de glicina está mediada por transportadores de glicina que recaptan y eliminan la glicina de las sinapsis entre neuronas. El transportador de glicina GlyT1 es el principal regulador de los niveles de glicina del neurotransmisor en el cerebro y también es importante, por ejemplo, para las células sanguíneas, donde se requiere glicina para la síntesis de hemo.
El N-metil-D-aspartato (NMDA ) es activado por la glicina, y su bajo rendimiento está implicado en la esquizofrenia. Por lo tanto, durante los últimos veinte años, muchas compañías farmacéuticas y laboratorios de investigación académica se han centrado en influir en la señalización glicinérgica y el retraso de la recaptación de glicina como una forma de activar el receptor NMDA en busca de una cura para la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos. De hecho, varios inhibidores de GlyT1 potentes y selectivos logran efectos antipsicóticos y procognitivos que alivian muchos síntomas de la esquizofrenia, y han avanzado en los ensayos clínicos. Sin embargo, aún no ha surgido un candidato a fármaco exitoso, y la inhibición de GlyT1 en las células sanguíneas es una preocupación por los efectos secundarios. La comprensión estructural de la unión de los inhibidores a GlyT1 proporcionaría información para encontrar nuevas estrategias en el diseño de fármacos.
Para obtener un mejor conocimiento sobre la estructura tridimensional y los mecanismos de inhibición del transportador GlyT1, investigadores de las empresas Roche y Linkster, y del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de Hamburgo, la Universidad de Zúrich y la Universidad de Aarhus, han colaborado en la investigación de uno de los inhibidores de GlyT1 más avanzados. Usando un anticuerpo sintético de un solo dominio (sybody de Linkster Therapeutics) para GlyT1, el equipo de investigación logró cultivar microcristales del complejo GlyT1 inhibido. Mediante el empleo de un enfoque de cristalografía de sincrotrón en serie (SSX), el equipo dirigido por el profesor asistente Azadeh Shahsavar y el profesor Poul Nissen del Departamento de Biología Molecular y Genética/DANDRITE, Universidad de Aarhus, determinó la estructura de la GlyT1 humana utilizando datos de difracción de rayos X de cientos de microcristales. El método SSX es particularmente adecuado como método para fuentes de rayos X nuevas y potentes y abre nuevos enfoques para, entre otras cosas, el desarrollo de fármacos para diversos fines.
La estructura se informa en los principales revista científica Nature y también revela un nuevo mecanismo de inhibición en los transportadores de neurotransmisores en general. Se han descubierto previamente mecanismos para, por ejemplo, la inhibición del transportador de serotonina (que tiene muchas similitudes con GlyT1) con fármacos antidepresivos, pero ahora se encuentra un mecanismo de inhibición bastante diferente para GlyT1. Proporciona conocimientos previos para el desarrollo posterior de moléculas pequeñas y anticuerpos como inhibidores selectivos dirigidos a GlyT1 y, posiblemente, también para nuevas ideas para el desarrollo de inhibidores de otros transportadores de neurotransmisores que pueden usarse para tratar otros trastornos mentales. El equipo de Azadeh Shahsavar continúa los estudios de GlyT1 e investigará más aspectos de su función e inhibición y el efecto de los inhibidores de GlyT1 en el cuerpo.
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La nueva investigación sobre el Alzheimer podría inspirar mejores tratamientos y un diagnóstico más temprano Más información: Azadeh Shahsavar et al, Structural insights into the inhibitor of glycine reuptake, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03274-z Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Aarhus Cita: La determinación del transportador de glicina abre nuevas vías en el desarrollo de medicamentos psiquiátricos drogas (2021, 4 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-glycine-avenues-psychiatric-drugs.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.