Oligonucleótidos antisentido como terapia factible para tratar el síndrome de duplicación MECP2
Crédito: CC0 Public Domain
Muchos trastornos cognitivos del neurodesarrollo son el resultado de demasiadas o muy pocas copias de ciertos genes o cromosomas. Hasta la fecha, no existen opciones de tratamiento para esta clase de trastornos. El síndrome de duplicación de MECP2 (MDS) es uno de esos trastornos que afecta principalmente a los niños y resulta de una duplicación que abarca el locus de la proteína 2 de unión a metil-CpG (MECP2) ubicado en el cromosoma X.
Un estudio preclínico publicado en el laboratorio de la Dra. Huda Zoghbi, profesora del Baylor College of Medicine y directora del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital, proporciona pruebas experimentales que respaldan el uso de oligonucleótidos antisentido como estrategia factible para tratar los SMD. El estudio también ofrece información crucial sobre la farmacodinámica de este enfoque, que servirá como una guía importante para el diseño y la implementación de futuros ensayos clínicos para este trastorno. El estudio aparece en la revista Science Translational Medicine.
El gen MECP2 codifica la proteína MeCP2, que es un maestro celular que orquesta la expresión de miles de otros genes en el cerebro. Los estudios muestran que la dosificación y la expresión de este gen en las neuronas deben ser estrictamente reguladas y mantenidas en un nivel óptimo. Los niveles reducidos de esta proteína dan como resultado el síndrome de Rett, un trastorno neurológico infantil que afecta principalmente a las niñas, caracterizado por una disminución de la cognición, incapacidad para realizar funciones motoras, particularmente con las manos, comportamiento similar al autismo y convulsiones. Por otro lado, los niveles excesivos de esta proteína debido a la duplicación de MECP2 causan un síndrome que afecta principalmente a los niños, llamado SMD, que se caracteriza por un tono muscular deficiente y habilidades motoras deterioradas, discapacidad cognitiva, epilepsia, comportamientos autistas, infecciones respiratorias y muerte prematura.
«La naturaleza ‘Ricitos de oro’ de esta proteína plantea un desafío enorme en el diseño de terapias potenciales para los trastornos de MECP2. Una estrategia de tratamiento eficaz para los SMD debe garantizar que la reducción de la proteína MeCP2 sea lo suficientemente significativa como para causar una dosis reversión dependiente de los síntomas asociados, pero no niveles más bajos de MeCP2 hasta el punto de provocar la aparición de síntomas de Rett», dijo Zoghbi, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Los oligonucleótidos antisentido como una estrategia terapéutica potencial para MDS
Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son pequeños nucleótidos que se unen selectivamente y silencian la expresión del ARNm de un gen específico y han sido reconocida como una estrategia potencial atractiva para tratar los SMD. Como estrategia terapéutica, los ASO ofrecen varias ventajas, como toxicidad limitada y alta especificidad para el gen objetivo, lo que a su vez significa menos efectos secundarios. Además, se han utilizado con éxito en modelos animales de varios trastornos neurológicos para revertir los síntomas y han demostrado ser seguros en humanos, incluidos los niños, en ensayos clínicos recientes para ciertas enfermedades neurodegenerativas.
Experimentos anteriores en el laboratorio de Zoghbi mostró que el tratamiento con ASO de ratones diseñados con una copia adicional de MECP2 humano redujo con éxito los niveles de MeCP2 y revirtió los síntomas asociados. Sin embargo, es importante tener en cuenta que en esos experimentos, los roedores también portaban una copia normal del gen Mecp2 de ratón, que no es reconocido ni silenciado por el MECP2-ASO que está diseñado específicamente para apuntar solo al gen MECP2 humano.
En pacientes con MDS, dado que MECP2-ASO puede atacar y silenciar ambas copias del gen MECP2, existe la posibilidad de que el tratamiento con ASO pueda reducir significativamente la dosis del gen por debajo de sus niveles fisiológicos y, por lo tanto, poner al individuo en una mayor riesgo de desarrollar síntomas de Rett.
«Este escenario es similar al dilema que enfrentan los médicos con diabéticos o pacientes con presión arterial alta, donde la dosis de insulina o el medicamento para la presión arterial deben ajustarse con precisión para que los niveles de glucosa en sangre del paciente o la presión arterial no baja demasiado en un momento dado», dijo Zoghbi.
Por lo tanto, antes de embarcarse en estudios clínicos para evaluar el potencial de MECP2-ASO, los investigadores realizaron este estudio preclínico para pruebe si la dosis de SO podría titularse de manera confiable para regular MeCP2. El objetivo del estudio era probar si es posible controlar con precisión los niveles de MeCP2 de modo que se reduzcan lo suficiente como para revertir los síntomas del síndrome mielodisplásico pero dejar niveles suficientes de proteína MeCP2 en el cerebro para que las funciones cruciales continúen sin obstáculos.
Los ASO revierten la mayoría de los síntomas de MDS en modelos de ratones ‘humanizados’
Para probar esto, el equipo generó un nuevo modelo de MDS en ratones ‘humanizados’ que imitaba de cerca la condición humana con dos copias de MECP2 humano y sin versión de ratón de MECP2. Estos ratones recapitularon muchas de las características de modelos de ratones SMD ya establecidos y SMD en pacientes humanos.
Luego, a los ratones se les inyectó una sola dosis grande de ASO en el ventrículo lateral del cerebro, que es similar a el método preferido de administración de fármacos en entornos clínicos, que implica la inyección en la columna a través de un procedimiento que imita una punción lumbar. Los ASO se distribuyeron ampliamente en varias regiones del cerebro y fueron efectivos para reducir los niveles de proteína MeCP2.
Luego, para comprender el curso temporal y la secuencia de los cambios moleculares que ocurren en el cerebro tras el tratamiento con ASO, realizaron un estudio de respuesta dependiente de la dosis. Encontraron que dentro de una semana de la administración de ASO, los niveles de ARNm de MECP2 se redujeron en un 50 %, mientras que los niveles de proteína de MeCP2 tardaron dos semanas en bajar y alrededor de cinco semanas después de la administración de ASO para observar una reversión en la expresión de varios genes que son regulada por la proteína MeCP2. Curiosamente, a las diez semanas de tratamiento con ASO, los ratones exhibieron una mejora significativa en varios síntomas conductuales, como la locomoción y los déficits de aprendizaje, que son comunes entre los pacientes con SMD.
«Los resultados de este estudio son realmente emocionantes porque no solo prueban que algunos de los síntomas de MDS son reversibles en ratones adultos, pero también demuestran que es posible titular y monitorear la dosis de ASO para normalizar de manera segura los niveles de MeCP2 sin bajarlos por debajo del rango normal para evitar causar reacciones similares a las de Rett. síntomas. Además, ahora hemos identificado la secuencia temporal de eventos moleculares e identificado varios marcadores moleculares que sufren cambios semanas antes de los síntomas clínicos, lo que nos brinda una herramienta, así como una ventana de varias semanas, para garantizar una dosificación precisa de ASO «, dijo Dr. Yehezkel Sztainberg, uno de los autores principales del estudio y actualmente científico en Regeneron Pharmaceuticals.
«Veo un camino muy claro desde estos resultados de prueba de concepto hasta futuros ensayos clínicos que prueben la seguridad y eficacia de MECP2-ASO en niños con SMD. Además, nuestro estudio sugiere que la estrategia antisentido también podría usarse para tratar otros trastornos del desarrollo infantil causados por duplicaciones genéticas», concluyó Zoghbi.
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disfunción Más información: Yingyao Shao et al, Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo de ratón humanizado del síndrome de duplicación MECP2, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz7785 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por Texas Children’s Hospital Cita: Oligonucleótidos antisentido como terapia factible para tratar el síndrome de duplicación MECP2 (4 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https:// medicalxpress.com/news/2021-03-antisense-oligonucleótidos-factible-therapy-mecp2.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio privado o investigación, ninguna parte puede ser reproducida sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.