El equipo de investigación perfila el panorama mutacional de las histonas de los cánceres humanos
Muir Lab desarrolló una plataforma para estudiar el panorama mutacional de las histonas recientemente definido en los cánceres humanos, con dos herramientas complementarias de detección de alto rendimiento para el interrogatorio experimental de estas mutaciones: un nucleosoma con código de barras de ADN biblioteca y una biblioteca de levadura «humanizada». Crédito: Figura cortesía de Muir Lab.
Los investigadores del Laboratorio Muir del Departamento de Química de la Universidad de Princeton han completado el primer análisis exhaustivo de las mutaciones de histonas asociadas al cáncer en el genoma humano, que incluye caracterizaciones tanto bioquímicas como celulares de estos sustratos. Su estudio informa que las mutaciones de histonas que perturban la remodelación del nucleosoma pueden contribuir al desarrollo o progresión de una amplia gama de cánceres humanos.
Dentro del genoma humano, el ADN se envuelve alrededor de estructuras en forma de disco formadas por ocho proteínas histonas, cada una de las cuales forma nucleosomas. Las unidades de nucleosomas que se repiten comprenden la cromatina, un almacén de información genética que es a la vez estructurada y dinámica. En términos generales, Muir Lab busca comprender cómo la cromatina controla los procesos genéticos en la célula y cómo la interrupción de estos procesos puede causar enfermedades.
La nueva investigación, «Las mutaciones de oncohistonas mejoran la remodelación de la cromatina y alteran el destino de las células», fue informó esta semana en Nature Chemical Biology. Los miembros del Laboratorio Allis en la Universidad Rockefeller, socios de mucho tiempo del Laboratorio Muir, fueron colaboradores clave en el trabajo.
La investigación se basa en un artículo publicado por los laboratorios Muir y Allis el año pasado en Nature.
«Basándonos en ese trabajo anterior, notamos que muchas mutaciones diferentes en las histonas estaban asociadas con diferentes tipos de cáncer y en diferentes grados», dijo Michelle Mitchener, una de las autoras principales del artículo y postdoctorado en Muir Laboratorio. «Ese artículo anterior era una especie de descripción general de dónde se ubican las mutaciones en la cromatina e hipótesis sobre lo que podrían estar haciendo. Pero fue más un esfuerzo de extracción de datos.
«Entonces, este artículo fue se centró en tratar de averiguar funcional y bioquímicamente qué es lo que realmente están haciendo esas mutaciones”, agregó. “Si contribuyen al cáncer, entonces, ¿cómo? ¿Podemos averiguar a nivel estructural y bioquímico lo que están haciendo?»
Como sucede a menudo en la práctica de la ciencia, los investigadores generaron nuevas herramientas para investigar estas «oncohistonas». Crearon dos bibliotecas experimentales que contienen mutaciones de histonas muy relevantes para perfilar sus efectos biológicos. Las bibliotecas, una bioquímica y otra en levadura, permitirán a los investigadores en proyectos futuros investigar estos procesos biológicos de manera más rápida y eficiente.
En esta investigación en particular, los investigadores observaron mutaciones dentro de los núcleos de las propias histonas para ver si podrían estar afectando los estados patológicos y de qué manera.
John Bagert y Michelle Mitchener, coautores de la investigación sobre oncohistonas y postdoctorados en el Muir Lab de Princeton. Crédito: C. Todd Reichart
«Encontramos mutaciones dentro del núcleo de las histonas en las cuatro histonas y parecen hacer cosas completamente diferentes a las mutaciones de histonas previamente identificadas», dijo John Bagert, co-le autor del anuncio en el artículo, también postdoctorado en Muir Lab. «Afectan la estructura real del propio nucleosoma y parecen desestabilizarlo en algunos casos.
«Estos son procesos fundamentales en los que las personas que estudian la cromatina piensan todo el tiempo, pero no se han relacionado de esta manera previamente al cáncer», añadió Bagert. «Por lo tanto, creemos que las mutaciones que afectan la remodelación de la cromatina pueden contribuir a la enfermedad y el cáncer en los seres humanos. Hemos identificado los sitios y las mutaciones en esos sitios que creemos que están causando problemas».
Múltiples mutaciones convergieron
Los tres sitios amplios en la estructura del nucleosoma donde las mutaciones tenían más los efectos pronunciados incluyen: las interacciones de histonas de ADN, un sitio de unión específico llamado parche ácido y una interfaz estructural clave dentro de la estructura del nucleosoma plegado que afecta su estabilidad Múltiples mutaciones convergieron en estos sitios, lo que aumenta la posibilidad de que sean puntos críticos para el desarrollo de enfermedades. .
Los investigadores enfatizaron que algunas de estas mutaciones están apareciendo muy temprano en el ciclo de la enfermedad. Si resultan contribuir es una de las preguntas más apremiantes en la investigación del cáncer.
» Vemos que algunas de estas mutaciones aparecen muy temprano”, dijo Mitchener. “¿En qué etapa? Simplemente no lo sabemos todavía. Pero una parte de mí está más emocionada de que comenzamos el proceso de descubrir qué hacen estas mutaciones. Identificamos algunos sitios nuevos que creo que el campo debería buscar y estudiar más. Todavía hay muchas preguntas mecánicas».
Por su parte, Bagert dijo que espera con interés las formas en que sus bibliotecas y otros métodos de alto rendimiento pueden permitir investigaciones bioquímicas en el futuro.
«Durante décadas, hemos tenido métodos realmente robustos para hacer bioquímica y química en sistemas biológicos, pero ha sido un tipo de enfoque de un doctorado, una proteína. Pero ahora, muchos laboratorios, junto con el nuestro, están tratando de idear formas en las que podamos responder todas las preguntas a la vez, simplemente siendo inteligentes con nuestro enfoque.
«La velocidad lo es todo. Hay tanta biología disponible allí y no podemos hacerlo todo», dijo. «Así que solo tenemos que encontrar formas de hacerlo rápido. Creo que este es el futuro de la biología».
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Los investigadores revelan las primeras estructuras crio-EM de NSD2 y NSD3 en complejo con nucleosoma Más información: Las mutaciones de oncohistona mejoran la remodelación de la cromatina y alteran el destino celular, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41589-021-00738-1 , dx.doi.org/10.1038/s41589-021-00738-1 Información de la revista: Nature Chemical Biology , Nature
Proporcionado por la Universidad de Princeton Cita: El equipo de investigación perfila el panorama mutacional de histonas de los cánceres humanos (1 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-team-profiles-histone-mutational -landscape.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.