Regulación de ligandos y receptores de células inmunitarias: una vía terapéutica para enfermedades inflamatorias
La neuraminidasa suprime la artritis autoinmune y la encefalomielitis al inhibir la actividad de las células dendríticas y los osteoclastos mediante la eliminación del ácido siálico, lo que expone el N-glucano asialo-biantenario (NA2) y genera señales inhibidoras a través del inmunorreceptor de células dendríticas (DCIR). Crédito: Yoichiro Iwakura de la Universidad de Ciencias de Tokio
Las células inmunitarias desempeñan un papel clave en la mediación de las respuestas inflamatorias. La desregulación en los mecanismos de señalización que operan a través de las células inmunitarias puede desencadenar enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide que causan dolor e inflamación en las articulaciones. Una de esas células inmunes que se sabe que está involucrada en enfermedades autoinmunes es la célula dendrítica. La actividad de las células dendríticas está regulada por el inmunorreceptor de células dendríticas (DCIR) presente en su superficie, que comprende un dominio de reconocimiento de carbohidratos que puede unirse a restos de azúcar presentes en otras proteínas o superficies celulares, de manera dependiente del calcio. La actividad de los osteoclastos, que interviene en la degradación ósea, también está regulada por DCIR. Sin embargo, se sabe poco sobre los socios interactivos de DCIR que ayudan a mediar las respuestas inflamatorias.
Un equipo de investigadores de Japón dirigido por el profesor Yoichiro Iwakura del Departamento de Experimentación Animal del Instituto de Investigación de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Ciencias de Tokio ha profundizado en la comprensión de los mecanismos subyacentes a la actividad de DCIR. En su trabajo anterior, los investigadores informaron que los ratones deficientes en DCIR desarrollan artritis y trastornos óseos metabólicos de forma espontánea.
A partir de este hallazgo, en un estudio reciente publicado en el Journal of Experimental Medicine, buscaron dilucidar los socios de unión de DCIR y los mecanismos de señalización inmunitaria involucrados en las enfermedades inflamatorias. «En este estudio, hemos identificado un nuevo ligando funcional de DCIR, probablemente involucrado en la patogenia de la artritis y otras enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple. Tenemos la esperanza de que nuestro trabajo pueda avanzar en la investigación de la inmunología y la glicobiología en enfermedades inflamatorias», explica. Prof. Iwakura.
Los investigadores comenzaron identificando ligandos potenciales (moléculas que se unen a los receptores celulares) de DCIR en células inmunitarias y óseas, y encontraron que DCIR se une a glicoproteínas presentes en la superficie de macrófagos y osteoclastos, estos últimos se diferencian de los macrófagos derivados de la médula ósea (BMM) y están involucrados en la degeneración y remodelación ósea. En una caracterización adicional de la glicoproteína, notaron que esta interacción era específica del N-glucano asialo-biantenario (NA2), un grupo carbohidrato complejo que comprende varias moléculas de azúcar.
Habiendo identificado el ligando DCIR, el equipo sigue trató de comprender el efecto de DCIR en la diferenciación de osteoclastos y la osteoclastogénesis, un proceso que contribuye a la pérdida ósea. Curiosamente, las células deficientes en DCIR mostraron un aumento significativo en la expresión de genes asociados a la osteoclastogénesis. Como especularon los investigadores, la expresión de DCIR suprimió significativamente la diferenciación de los osteoclastos, lo que sugiere que DCIR es un inhibidor independiente de la osteoclastogénesis. Para confirmar aún más este hallazgo, se demostró que una versión mutante de DCIR, incapaz de reconocer residuos de carbohidratos, no presenta este efecto inhibidor.
El papel de DCIR en la diferenciación de osteoclastos y su ligando interactivo, NA2, ahora decodificado Luego, el equipo examinó el efecto de NA2 en la osteoclastogénesis. De acuerdo con su hallazgo anterior, el tratamiento con NA2 suprimió la diferenciación de los osteoclastos de las BMM de tipo salvaje, pero no de las células deficientes en DCIR, lo que subraya el papel de NA2 como un ligando funcional específico de DCIR que suprime la osteoclastogénesis.
Tomando Un paso más allá, los investigadores trataron modelos de enfermedades autoinmunes en ratones con neuraminidasa, una enzima que elimina los residuos de ácido siálico terminal del N-glicano, mejorando así la exposición de NA2. Para su deleite, el tratamiento con neuraminidasa suprimió aún más las enfermedades autoinmunes como la artritis autoinmune o la encefalomielitis autoinmune experimental, una vez más, ¡de una manera dependiente de DCIR! Además, el tratamiento con neuraminidasa mejoró la inflamación y la pérdida ósea asociada en un modelo de artritis en ratones, lo que confirma sus hallazgos in vitro e in vivo. Se encontró que el efecto inhibitorio de la interacción DCIR-NA2 en las enfermedades autoinmunes está mediado por la supresión de la capacidad de presentación de antígenos de las células dendríticas y la subsiguiente disminución en la activación de otras células inmunes que contribuyen a la inflamación.
Todos estos Los hallazgos, en conjunto, destacan un nuevo mecanismo regulador de la señalización de DCIR involucrado en la supresión de la autoinmunidad y el exceso de pérdida ósea. Al comentar sobre las aplicaciones clínicas de su trabajo, el profesor Iwakura dice: «Se espera que nuestros hallazgos contribuyan a la comprensión de la patogenia de las enfermedades autoinmunes humanas como la artritis reumatoide y al desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades inmunes y metabólicas óseas». enfermedades.»
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La proteína receptora inmunitaria podría ser clave para el tratamiento de enfermedades autoinmunes Más información: Tomonori Kaifu et al, DCIR y su ligando asialo-biantenario N-glucano regulan la función de DC y la osteoclastogénesis , Revista de Medicina Experimental (2021). DOI: 10.1084/jem.20210435 Información de la revista: Journal of Experimental Medicine
Proporcionado por la Universidad de Ciencias de Tokio Cita: Regulación de ligandos y receptores de células inmunitarias: una vía terapéutica para enfermedades inflamatorias (24 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-immune-cell-receptor-ligand-therapeutic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.