Un fármaco antidiarreico aprobado por la FDA puede revertir la resistencia a la quimioterapia en un modelo de ratón con leucemia

Esta animada caricatura, proporcionada por Chi Wai Eric So, PhD., ilustra el hallazgo clave de la investigación: el reposicionamiento de un fármaco contra la diarrea para el tratamiento de la leucemia. Crédito: Emily Zeisig

Una nueva investigación sobre uno de los cánceres más comunes y difíciles de tratar ha revelado una vía eficaz para mitigar la resistencia a la quimioterapia mediante el uso de un medicamento ya aprobado por la FDA para tratar la diarrea. Los hallazgos se publican en Science Translational Medicine.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es uno de los cánceres más comunes en los EE. UU. La enfermedad causa aproximadamente 23 000 muertes por año, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer y, lo que es peor, a menudo resiste la quimioterapia y otros tratamientos oncológicos de primera línea. Si bien la mayoría de los pacientes sobreviven más de cinco años, el tratamiento suele ser continuo y económicamente prohibitivo. Para desarrollar tratamientos efectivos, los investigadores en oncología y productos farmacéuticos deben saber por qué la AML es tan resistente al tratamiento e identificar una ruta para eludir esa resistencia. En declaraciones a Medical Xpress, el Dr. Chi Wai Eric So, Ph.D., profesor y catedrático de biología de la leucemia en el King’s College de Londres y autor correspondiente del estudio, explica la investigación: «Las mutaciones del ADN son los impulsores del desarrollo del cáncer». dice. «Sin embargo, estas mutaciones tienen que tener lugar en las células correctas para volverse cancerosas. Identificar las células de origen es importante para comprender la biología del cáncer y desarrollar una mejor estrategia terapéutica. En este estudio, hemos reconstruido e identificado las células de origen de un forma de leucemia humana agresiva y resistente al tratamiento».

«Descubrimos que estas células de leucemia resistentes al tratamiento expresaban una proteína especial para bombear quimio-fármacos», dice el Dr. So. Ese hallazgo permitió al equipo identificar la causa de la resistencia al tratamiento desde la fuente. «Usando un antibiótico disponible en la clínica para el tratamiento de la diarrea para suprimir la actividad de esta bomba, pudimos volver a sensibilizar las células a la quimioterapia y extender significativamente la supervivencia de los ratones trasplantados con células de leucemia humana», explicó el Dr. So en un correo electrónico. «Pongámoslo de esta manera: conocer el automóvil que conduce el secuestrador es importante para que la policía pueda predecir su próximo movimiento y evitar que llegue a su refugio. Identificar las células cancerosas de origen es un paso fundamental e importante para comprender su biología y encontrar una cura potencial».

Fig. 1. Las HSC y CMP humanas, pero no las LMPP ni las GMP, son dianas celulares para la transformación mediada por fusión de MLL. (A) La proliferación de células en cultivo se midió como veces de expansión cada semana para las poblaciones de células normales y transformadas con MLL. ME, MLL-ENL; MA6, MLL-AF6. (B) Morfología celular típica a las 4 a 6 semanas de cultivo in vitro de los tipos de células indicados. Barra de escala, 10 m. (C) Tinción de NBT que define el porcentaje de células mieloides diferenciadas de los grupos indicados (n = 4 por célula de origen). MLLx: MLL-ENL y MLL-AF6. P = 1,25 1019, HSC-/CMP-MLLx frente a LMPP-/GMP-MLLx. (D) El gráfico de barras representa el porcentaje de células en cada categoría después de la tinción con anexina V y propidio de las células indicadas. Los datos se presentan como SD media, y la significación estadística de P = 0,00319 se determinó mediante ANOVA de N = 3, n = 6, valor F = 14,86, df = 1, para HSC-/CMP-MLLx versus LMPP-/GMP- MLLx. (E) Frecuencias de células iniciadoras de cultivo a largo plazo (LTC-IC) de los grupos indicados a las 4 semanas de cultivo in vitro (n = 6). (F) Abundancia típica de marcadores de superficie de las poblaciones de células transformadas indicadas a las 8 a 10 semanas en cultivo. (G) Diagrama de Venn que muestra la superposición de genes significativamente expresados diferencialmente (DE) entre células HSC/CMP-MLLx y LMPP/GMP-MLLx usando DESeq2, ANOVA (conteos de lectura transformados en rlog) y ANOVA (conteos de lectura transformados en vst) como indicado. (H) Mapa de calor que muestra los 130 genes con una expresión consistentemente más alta en LMPP/GMP-MLLx y los 45 genes con una expresión consistentemente más alta en HSC/CMP-MLLx y sus anotaciones funcionales según webgestalt y Toppgene. (I) Se muestran conjuntos de genes relacionados con células madre seleccionados de GSEA comparando células HSC-/CMP-MLLx (HC-MLLx) y LMPP-/GMP-MLLx (LG/MLLx). En (A), (C) y (E), los datos se representan como medias SD. En (C) y (E), la significación estadística se determinó mediante la prueba t de Student. Crédito: Zeisig et al., Sci. Traducir Medicina. 13, eabc4822 (2021) 24 de febrero de 2021

Esta es una noticia prometedora tanto para los pacientes con AML como para los especialistas en leucemia. El Dr. So es optimista sobre los hallazgos y sus aplicaciones prácticas. «El descubrimiento de un antibiótico con la capacidad de sensibilizar una forma de leucemia altamente agresiva y resistente al tratamiento de quimioterapia brindará una nueva esperanza para aquellos pacientes que de otro modo no tendrían opciones de tratamiento. Además, dado que este antibiótico ya se usa para la diarrea, permitirá una reposición relativamente rápida y fácil para el tratamiento de la leucemia».

La aprobación de un fármaco por parte de la FDA es un proceso largo, pero obtener la aprobación para su uso fuera de etiqueta, es decir, la eficacia de un fármaco para tratar una enfermedad o enfermedad aún no está aprobado para tratarse mucho más rápido, a veces acortando décadas desde la brecha entre el descubrimiento y el uso comercial. Ese proceso de aprobación, como todos los demás, comienza con los ensayos clínicos. Una vez más, el Dr. So tiene grandes esperanzas. «En el frente clínico, esperamos que nuestros hallazgos sobre la utilidad potencial de este antibiótico para superar la resistencia al tratamiento se traduzcan rápidamente en beneficios para los pacientes a través de ensayos clínicos de fase inicial». Pero el equipo no está terminado, dice, incluso con este prometedor trabajo en marcha. «Al mismo tiempo, vamos a realizar una caracterización más completa de estas células de leucemia para tratar de comprender mejor su biología e identificar objetivos aún mejores para combatir la enfermedad».

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Los investigadores descubren un mecanismo para superar la resistencia a los medicamentos en la leucemia Más información: Bernd B. Zeisig et al. La reconstrucción funcional de la AML humana revela el origen de las células madre y la vulnerabilidad de la leucemia reorganizada en la MLL resistente al tratamiento, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abc4822 Información de la revista: Science Translational Medicine

2021 Science X Network

Cita: El fármaco antidiarreico aprobado por la FDA puede resistencia inversa a la quimioterapia en un modelo de leucemia en ratones (2021, 1 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-fda-approved-antidiarrhea-drug-reverse-resistance.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.