El gen anónimo es clave para el desarrollo de los anticuerpos: estudio
Yuqing Feng, Alberto Martin, Conglei Li. Crédito: Julia Soudat, Universidad de Toronto
Investigadores de la Universidad de Toronto han descubierto que un gen pasado por alto juega un papel importante en el desarrollo de anticuerpos, que ayudan al sistema inmunitario a reconocer y combatir virus, incluido el SARS-CoV-2, bacterias y otras causas de enfermedades infecciosas.
El geneFAM72A facilita la producción de anticuerpos de alta calidad al permitir el efecto de una enzima llamada AID (desaminasa inducida por activación), demostraron los investigadores. Los inmunólogos han sabido durante dos décadas que la AID es esencial para producir anticuerpos capaces de eliminar las infecciones, pero el mecanismo completo de su efecto aún se desconocía.
«Nuestros hallazgos responden a la pregunta de larga data de cómo la AID hace su trabajo», dice Alberto Martin, profesor de inmunología en la Facultad de Medicina de Temerty de la U of T. «FAM72A ayuda a AID a promover mutaciones en genes de anticuerpos que son esenciales para el desarrollo de anticuerpos efectivos».
La revista Nature publicó los hallazgos hoy, seguidos de resultados similares de un grupo de investigación en Francia. .
Las mutaciones genéticas que conducen a cambios duraderos en el ADN ocurren a través de un proceso llamado mutagénesis. En el contexto del desarrollo de anticuerpos, la mutagénesis se desarrolla en gran medida a través de los mecanismos impulsados por AID llamados hipermutación somática y recombinación de cambio de clase, los cuales ayudan a los anticuerpos a obtener la diversidad y potencia que necesitan para contrarrestar una amplia gama de patógenos.
El Los resultados del laboratorio de Martin deberían ayudar a los investigadores a comprender mejor el desarrollo de anticuerpos en términos generales, pero también tienen implicaciones para el cáncer. La mutagénesis descontrolada en las células B que producen anticuerpos está relacionada con el linfoma de células B, y FAM72A está presente en niveles muy altos en otros cánceres como el gastrointestinal, de mama, de pulmón, de hígado y de ovario.
«Nuestros datos muestran que los altos niveles de FAM72A promueven mutaciones en los genes de anticuerpos, por lo que los niveles elevados de FAM72A podrían estimular el desarrollo del cáncer, la progresión o la resistencia a los medicamentos al aumentar la mutagénesis», dice Martin.
El equipo de Martin ahora está explorando esas posibilidades. Curiosamente, a diferencia de otros mamíferos, los humanos tienen cuatro versiones genéticas de FAM72A y aún se desconocen sus funciones en el cáncer y la producción de anticuerpos.
Yuqing Feng, becario postdoctoral en el laboratorio de Martin, identificó por primera vez FAM72A como un gen de interés a través de una pantalla genética. Ella dirigió la pantalla con tecnología diseñada por Jason Moffat, profesor en el departamento de genética molecular de la U of T y el Centro Donnelly para la Investigación Celular y Biomolecular.
«La plataforma es una herramienta muy poderosa para descubrir nuevos genes , y el grupo de Jason brindaron valiosos consejos sobre el diseño y la ejecución de la pantalla», dice Feng.
La plataforma generó una lista corta de genes con funciones en su mayoría conocidas que podrían desempeñar un papel en la mutagénesis de las células B, pero Feng dice que estaba más interesada en los genes mal caracterizados de la lista.
FAM72A se destacó en parte porque se sabía muy poco sobre su biología.
«Había leído un artículo de 2008 que sugirió que FAM72A se une con UNG2, pero sin ninguna consecuencia funcional aparente. Esto fue interesante, porque sabíamos que UNG2 era importante en las vías que estábamos estudiando», dice Feng.
Esa conexión resultó ser ser un gran líder. Feng pudo demostrar en experimentos con células B que FAM72A se une y provoca la destrucción de UNG2, lo que permite la mutagénesis.
Conglei Li, otro becario postdoctoral en el laboratorio de Martin, reprodujo esos resultados en ratones. «Generamos ratones knockout deficientes en FAM72A y observamos que tenían una respuesta de anticuerpos comprometida», dice Li, quien lanzará su propio laboratorio en la Universidad China de Hong Kong el próximo mes.
Li también demostró que cuando UNG2 es hiperactivo, puede socavar el efecto beneficioso de AID.
Li dice que está agradecido de que el laboratorio pudiera continuar trabajando juntos durante la pandemia de COVID-19 cuando la mayoría de las investigaciones en la Universidad tuvieron que cerrarse.
Feng secunda ese sentimiento.
«Nuestro equipo superó muchas dificultades para continuar con este trabajo durante la pandemia, desde colonias de animales reducidas hasta el autoaislamiento, luego horas limitadas en el laboratorio y trabajo por turnos», dice Feng. «Estamos realmente apasionados por nuestro trabajo y, al trabajar juntos, no permitimos que COVID nos detuviera».
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¿Qué nivel de respuesta de anticuerpos protege contra la muerte por COVID-19? Más información: Alberto Martín, FAM72A antagoniza a UNG2 para promover la reparación mutagénica durante la maduración de anticuerpos, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04144-4. www.nature.com/articles/s41586-021-04144-4 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Toronto Cita: El gen anónimo es clave para saber cómo desarrollo de anticuerpos: estudio (24 de noviembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-unsung-gene-key-antibodies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.