Los antihistamínicos pueden influir en la respuesta de la inmunoterapia al mejorar la activación de las células T
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Una nueva investigación del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas encontró que el tratamiento con antihistamínicos, un medicamento para la alergia de uso común, se asoció con una mejor respuestas a los inhibidores del punto de control inmunitario. El estudio preclínico demostró que el receptor de histamina H1 (HRH1) actúa en los macrófagos asociados a tumores (TAM) para suprimir la activación de las células T en el microambiente tumoral. Los hallazgos fueron publicados hoy en Cancer Cell.
Si se replica en ensayos clínicos prospectivos, los datos sugieren que dirigirse a HRH1 puede ser útil como enfoque de tratamiento en combinación con el bloqueo de puntos de control para superar la resistencia a la inmunoterapia y mejorar los resultados, especialmente para pacientes con alergias preexistentes o niveles altos de histamina en plasma.
«Al buscar factores que podrían influir en las respuestas a la inmunoterapia, nos sorprendió descubrir que los antihistamínicos, un mediador de la respuesta alérgica, se asociaron con resultados significativamente mejores en los pacientes», dijo el codirector del estudio, Yi. Xiao, Ph.D., instructor de Oncología Molecular y Celular. «Mirando más de cerca esta relación, descubrimos que la histamina, a través de su receptor HRH1, puede promover la evasión inmune de las células cancerosas y la resistencia a la inmunoterapia».
Los antihistamínicos se asociaron con mejores resultados de la inmunoterapia
Los inhibidores de puntos de control, un tipo de inmunoterapia, funcionan bloqueando ciertas proteínas de puntos de control que regulan la actividad de las células T, desencadenando las células T para montar una respuesta antitumoral y eliminar las células cancerosas. El bloqueo de puntos de control proporciona respuestas duraderas para muchos pacientes, pero no todos se benefician por igual. Por lo tanto, existe el deseo de comprender mejor los factores que contribuyen a la sensibilidad o resistencia a la inmunoterapia.
Este estudio comenzó cuando los investigadores investigaron si otros medicamentos de uso común podrían influir en las respuestas a los inhibidores de puntos de control. Realizaron un análisis retrospectivo de datos clínicos de pacientes del MD Anderson que recibían tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
En aquellos con melanoma o cáncer de pulmón, el uso simultáneo de antihistamínicos dirigidos a HRH1 se correlacionó con resultados de supervivencia significativamente mejores. Los pacientes con cáncer de mama o de colon también mostraron tendencias similares, aunque los datos no alcanzaron significación estadística debido a un tamaño de muestra relativamente pequeño.
Usando The Cancer Genome Atlas y otros datos de pacientes con cáncer disponibles públicamente, el equipo también descubrió que la alta expresión de HRH1 en tumores se correlacionó con marcadores de disfunción de células T, respuestas deficientes a los inhibidores de puntos de control y peores resultados de supervivencia.
El receptor de histamina actúa en el microambiente tumoral para suprimir la activación de las células T
Tras las correlaciones observadas, los investigadores buscaron aclarar las posibles contribuciones de HRH1 y su ligando, la histamina, a la respuesta inmunitaria .
Descubrieron que ambas proteínas estaban elevadas en el microambiente tumoral, pero no parecían provenir de la misma fuente. HRH1 no estaba presente en las células cancerosas, pero se expresaba en gran medida en ciertos tipos de TAM en el microambiente tumoral, conocidos como macrófagos similares a M2, que contribuyen a la supresión inmunitaria. Por el contrario, las células cancerosas parecen ser una fuente importante de aumento de los niveles de histamina en muestras de pacientes y líneas de células cancerosas.
En modelos preclínicos, el bloqueo de HRH1 en macrófagos, ya sea por desactivación genética o por tratamiento con antihistamínicos, disminuyó la actividad inmunosupresora de la TAM, lo que lleva a una mayor activación de las células T y a la inhibición del crecimiento tumoral.
Para entender cómo HRH1 en las TAM influye en la actividad de las células T, los investigadores observaron receptores reguladores adicionales en los macrófagos. El bloqueo de la actividad de HRH1 redujo la localización en la membrana de VISTA, un receptor inhibidor conocido por suprimir la activación de las células T. Además, el bloqueo de HRH1 provocó amplios cambios en la expresión génica, lo que resultó en un cambio de características similares a las de M2 a un estado más proinflamatorio compatible con los macrófagos similares a M1.
Los datos mecánicos demostraron que HRH1 actúa en los TAM. para conducir a las células hacia un estado inmunosupresor similar al M2 y para aumentar la expresión de membrana del punto de control inhibitorio VISTA, lo que en última instancia conduce a células T disfuncionales y una respuesta antitumoral suprimida.
Dirigirse a HRH1 mejora las respuestas de bloqueo del punto de control en modelos preclínicos
En modelos preclínicos de cáncer de mama y melanoma, la combinación de un antihistamínico con el bloqueo de puntos de control mejoró la eficacia terapéutica y prolongó la supervivencia en comparación con el bloqueo de puntos de control solo. Además, el antihistamínico logró respuestas similares en modelos preclínicos como el tratamiento con anticuerpos anti-VISTA, que actualmente se están evaluando en ensayos clínicos.
Además, los investigadores utilizaron un modelo preclínico de enfermedad alérgica para investigar los efectos sobre progresión tumoral. Después de inducir alergias, los niveles de histamina y el crecimiento tumoral aumentaron en relación con los controles. Sin embargo, estos efectos podrían revertirse con el tratamiento con antihistamínicos.
Del mismo modo, los investigadores demostraron una correlación entre los niveles de histamina en plasma en pacientes con cáncer y las respuestas a los inhibidores del punto de control inmunitario. Estos hallazgos sugieren que los niveles elevados de histamina, ya sea por alergias o por la producción de células cancerosas, pueden contribuir a la supresión de la respuesta antitumoral.
«Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que los antihistamínicos tienen el potencial de mejorar las respuestas a la inmunoterapia, especialmente en aquellos con altos niveles de histamina en la sangre», dijo el autor correspondiente Dihua Yu, MD, Ph.D., presidente interino de Molecular & Cellular Oncology. «Hay más trabajo por hacer, pero estamos entusiasmados de continuar explorando posibles aplicaciones terapéuticas con antihistamínicos, que ofrecen un enfoque económico con efectos secundarios mínimos».
En el futuro, el equipo está trabajando para diseñar prospectivos ensayos clínicos para evaluar la combinación de antihistamínicos e inhibidores de puntos de control en pacientes con cáncer.
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La terapia celular adoptiva más los inhibidores de puntos de control se muestran prometedores en el cáncer de pulmón de células no pequeñas Más información: Dihua Yu, El mediador de la alergia histamina confiere resistencia a la inmunoterapia en pacientes con el receptor 1 de histamina de macrófagos, Cancer Cell (2021). DOI: 10.1016/j.ccell.2021.11.002. www.cell.com/cancer-cell/full … 1535-6108(21)00602-4 Información de la revista: Cancer Cell
Proporcionado por el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas Cita: Los antihistamínicos pueden influir en la respuesta de la inmunoterapia al mejorar Activación de células T (24 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-antihistamines-immunotherapy-response-cell.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.