Terapias de células inteligentes para cánceres sólidos listas para pasar a ensayos clínicos
Fig. 1 Los circuitos de cebado y eliminación de múltiples antígenos en las células T proporcionan una estrategia general para superar la heterogeneidad del antígeno y, al mismo tiempo, mantener una alta especificidad tumoral.
Las inmunoterapias que combaten el cáncer han sido un avance que ha salvado la vida de muchos pacientes, pero el enfoque solo funciona en unos pocos tipos de neoplasias malignas, lo que deja pocas opciones de tratamiento para la mayoría de los pacientes de cáncer con tumores sólidos. Ahora, en dos artículos relacionados publicados el 28 de abril de 2021 en Science Translational Medicine, los investigadores de la UCSF han demostrado cómo diseñar células inmunitarias inteligentes que son eficaces contra los tumores sólidos, abriendo la puerta al tratamiento de una variedad de cánceres que durante mucho tiempo han sido intocables con inmunoterapias.
Al «programar» habilidades informáticas básicas en células inmunitarias diseñadas para atacar el cáncer, los investigadores han superado una serie de obstáculos importantes que hasta ahora han impedido que estas estrategias se utilicen en la clínica. Los dos nuevos artículos muestran que las terapias «inteligentes» resultantes son más precisas, flexibles y completas que los enfoques anteriores, y los investigadores dicen que su enfoque puede estar listo para ensayos clínicos en un futuro próximo.
En un artículo, los equipos de investigación dirigidos por Wendell Lim, Ph.D., presidente y profesor distinguido de Byers de farmacología celular y molecular, y Hideho Okada, MD, Ph.D., Kathleen M. Plant Distinguido profesor de cirugía neurológica, probó el sistema en glioblastoma, la forma más agresiva de cáncer cerebral que afecta a adultos y niños, y que los médicos aún no han tratado con éxito con inmunoterapias debido a la complejidad de los tumores. El equipo demostró que el nuevo sistema, que utiliza un proceso de dos pasos para cazar células cancerosas, podría eliminar por completo tumores derivados de pacientes humanos del cerebro de ratones sin los peligrosos efectos secundarios o el alto riesgo de recurrencia actualmente asociado con el tratamiento de inmunoterapia en sólidos tumores.
En el segundo artículo, Kole Roybal, Ph.D., profesor asistente de microbiología e inmunología, y Bin Liu, Ph.D., profesor de anestesia en UCSF, dirigieron un estudio que muestra cómo los componentes de este sistema se puede cambiar como las cabezas de un destornillador intercambiable para apuntar a otros tipos de cáncer difíciles de tratar en otras partes del cuerpo. El equipo también identificó un conjunto particularmente importante de «cabezas de destornillador» que podrían convertirse en poderosas herramientas contra el cáncer de ovario, pulmón y otros órganos, que juntos matan a decenas de miles cada año.
Crédito: Universidad de California, San Francisco
Además, ambos artículos abordan el tema del llamado «agotamiento de células T», un desafío de larga data en el que las células CAR-T tradicionales reprograman las células inmunitarias cazadoras de intrusos detrás de algunos de los cánceres más prometedores. La inmunoterapia se retira cuando participa en batallas prolongadas contra el cáncer. Las nuevas células inteligentes se mantienen constantemente fuertes durante toda la lucha, conservando su energía al cambiar a un modo de espera cuando no están directamente involucradas con el cáncer.
«Estos hallazgos abordar todos los desafíos críticos que han estado en el camino del desarrollo de inmunoterapias para pacientes que padecen estos cánceres», dijo Okada, quien también se desempeña como director del Centro de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales en UCSF. «Esta ciencia está listo para avanzar hacia los ensayos clínicos».
Expandiendo las inmunoterapias a los cánceres cerebrales mortales
Los glioblastomas son un caso particularmente trágico en el que los pacientes hasta ahora no han podido beneficiarse de CAR- células T Cada año, a más de 20 000 adultos en los Estados Unidos se les diagnostica glioblastoma u otros tipos de cáncer cerebral maligno y, con los tratamientos actuales, el pronóstico es desalentador.
«Es como una sentencia de muerte», dice Okada, señalando que los tumores cerebrales también son la principal causa de mortalidad y morbilidad relacionada con el cáncer en los niños. «El resultado de los tumores cerebrales malignos en los niños sigue siendo desalentador».
Okada, que es experta en cánceres cerebrales, se asoció con Lim, que estaba desarrollando nuevas tecnologías de ingeniería celular, con la esperanza de cambiar esto.
El trabajo anterior había identificado una molécula que se encuentra con frecuencia en las células de glioblastoma, dando a los investigadores la esperanza de que las células CAR-T pudieran atacar esta molécula y acabar con el cáncer mortal. Aunque esta estrategia fue efectiva para matar algunas células de glioblastoma, no todas las células de glioblastoma muestran esta molécula. Esto permitió que algunas células cancerosas evadieran la terapia CAR-T y eventualmente resultó en el regreso del cáncer.
Apuntar a otras moléculas resultó en el problema opuesto, pero igualmente peligroso. Aunque algunas moléculas se encuentran en las células de glioblastoma, también se encuentran en tejidos sanos no cerebrales, como el hígado, los riñones, el esófago y los órganos genitales. Apuntar a las células que muestran estas moléculas con CAR-T podría dañar el tejido sano y poner en peligro a los pacientes. Este catch-22 deja a los médicos sin un objetivo molecular ideal, un problema generalizado que ha frustrado el uso de CAR-T en la mayoría de los tumores sólidos.
Los científicos idearon una solución a este problema empleando un sistema llamado synNotch, un detector molecular personalizable que el laboratorio de Lim ha estado perfeccionando durante varios años. El sistema synNotch permite a los científicos programar las células CAR-T para detectar moléculas específicas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas, asegurando que las CAR-T ataquen solo cuando encuentren las moléculas a las que están programadas como objetivo.
Para matar glioblastomas, el equipo adoptó un enfoque novedoso de dos pasos. El primer paso utiliza synNotch para dar a los CAR-T la capacidad de juzgar cuidadosamente si están en un tumor en comparación con otras partes del cuerpo, mientras que un segundo conjunto de sensores synNotch garantiza una respuesta sólida y completa para eliminar tumores. Una vez que las células CAR-T confirman que están en el tumor, se activa el segundo conjunto de sensores, lo que permite que las CAR-T detecten y eliminen las células de glioblastoma basándose en múltiples moléculas de tumor cerebral. Este proceso de dos pasos conduce a una destrucción tumoral más completa y evita que las células tumorales acumulen mutaciones simples que les permitirían evadir los CAR-T.
Los experimentos descritos en el artículo muestran que esta estrategia es efectiva. En ratones con glioblastomas derivados de pacientes humanos, los CAR-T synNotch eliminaron los tumores que no fueron eliminados por las células T normales o los CAR-T tradicionales, sin signos de efectos secundarios peligrosos.
«Nosotros» He estado diciendo durante un tiempo que deberíamos pensar en estas células como computadoras lo suficientemente inteligentes como para integrar múltiples puntos de datos y tomar decisiones complejas», dijo Lim, quien también dirige el Instituto de Diseño de Células en UCSF. «Ahora estamos viendo que esto funciona en un modelo del mundo real de un cáncer muy mortal tanto para adultos como para niños».
SynNotch es un sistema flexible y potente para crear inmunoterapias más inteligentes
El segundo artículo demostró aún más la eficacia de este enfoque mediante la identificación de dianas moleculares adicionales para el sistema synNotch. Los investigadores buscaron en bases de datos públicas sobre el cáncer moléculas encontradas en células tumorales que podrían ser útiles en terapias CAR-T contra enfermedades ahora intratables. Encontraron una molécula llamada ALPPL2 que es común a muchas formas de cáncer, incluido el mesotelioma provocado por el amianto, así como las neoplasias malignas de ovario, páncreas y testículos. Es importante destacar que la molécula rara vez se encuentra en tejido sano.
En pruebas de circuitos synNotch que fueron diseñados para detectar ALPPL2, las células CAR-T pudieron reconocer y eliminar células de mesotelioma y cáncer de ovario con precisión. «Podemos construir células que reconozcan ALPPL2 y luego regular al alza otros sensores contra antígenos tumorales más generales», dijo Roybal, también miembro fundador del Cell Design Institute. «Este es un antígeno de grado clínico completamente viable que podemos usar para crear terapias celulares para su uso en personas».
Un hallazgo sorprendente de ambos estudios es que los CAR-T synNotch mantuvieron niveles estables de actividad durante todo el cáncer. proceso de destrucción, eliminando el desafío del agotamiento de las células T, que dificulta las terapias CAR-T tradicionales. Los investigadores creen que el agotamiento ocurre porque los CAR-T tradicionales están diseñados para expresar continuamente un interruptor de apagado, lo que significa que siempre están encendidos y eventualmente agotan sus recursos, lo que lleva a una «célula que no hace casi nada», dijo Roybal.
«Sorprendentemente, este no era el caso en nuestros sistemas synNotch», dijo. Los investigadores encontraron que las células CAR-T synNotch permanecen en modo de espera hasta que identifican el cáncer, conservando su energía. «Estos documentos muestran que hay una variedad de razones por las que estas células T synNotch podrían ser mejores que la tecnología actual de células CAR-T de última generación».
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Creación de una terapia segura de células T con CAR para combatir tumores sólidos en niños Más información: Joseph H. Choe et al. Las células T SynNotch-CAR superan los desafíos de especificidad, heterogeneidad y persistencia en el tratamiento del glioblastoma, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abe7378
Axel Hyrenius-Wittsten et al. Los circuitos SynNotch CAR mejoran el reconocimiento de tumores sólidos y promueven la actividad antitumoral persistente en modelos de ratón, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abd8836 Información de la revista: Science Translational Medicine