Nuevo atlas celular de los pulmones de COVID revela por qué el SARS-CoV-2 es mortal y diferente
Nuevo coronavirus SARS-CoV-2 Micrografía electrónica de transmisión de partículas del virus SARS-CoV-2, aisladas de un paciente. Imagen capturada y coloreada en el Centro de Investigación Integrada (IRF) del NIAID en Fort Detrick, Maryland. Crédito: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH
Un nuevo estudio está dibujando la imagen más detallada hasta el momento de la infección por SARS-CoV-2 en el pulmón, revelando los mecanismos que resultan en el letal COVID-19 y pueden explicar complicaciones a largo plazo y mostrar cómo COVID-19 difiere de otras enfermedades infecciosas.
Dirigido por investigadores del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y del Centro Oncológico Integral Herbert Irving, el estudio encontró que en los pacientes que murieron a causa de la infección, el COVID-19 desató una trifecta perjudicial de inflamación descontrolada, destrucción directa y regeneración deteriorada de células pulmonares involucradas en el intercambio de gases y cicatrización pulmonar acelerada.
Aunque el estudio analizó los pulmones de pacientes que habían muerto a causa de la enfermedad, proporciona pistas sólidas sobre por qué los sobrevivientes de COVID grave pueden experimentar complicaciones respiratorias a largo plazo debido a la cicatrización pulmonar.
«Es una enfermedad devastadora, pero la imagen que estamos obteniendo del pulmón COVID-19 es el primer paso hacia la identificación de posibles objetivos y terapias que interrumpen algunos de los procesos de la enfermedad». circuitos viciosos. En particular, atacar las células responsables de la fibrosis pulmonar desde el principio podría prevenir o mejorar las complicaciones a largo plazo en los sobrevivientes de COVID-19 grave «, dice Benjamin Izar, MD, P h.D., profesor asistente de medicina, quien dirigió a un grupo de más de 40 investigadores para completar en varios meses una serie de análisis que generalmente lleva años.
Este estudio y un artículo complementario dirigido por investigadores de Harvard/MIT , a la que también contribuyeron los investigadores de Columbia, se publicaron en la revista Nature el 29 de abril.
Estudio crea un atlas de células en el pulmón de COVID
El nuevo estudio es único de otras investigaciones en que examina directamente el tejido pulmonar (en lugar del esputo o los lavados bronquiales) utilizando perfiles moleculares de una sola célula que pueden identificar cada célula en una muestra de tejido y registrar la actividad de cada célula, lo que da como resultado un atlas de células en el pulmón COVID.
«Un pulmón normal tendrá muchas de las mismas células que encontramos en COVID, pero en diferentes proporciones y diferentes estados de activación», dice Izar. «Para comprender en qué se diferencia el COVID-19 en comparación con los pulmones de control y otras formas de neumonías infecciosas, necesitábamos observar miles de células, una por una».
El equipo de Izar examinó los pulmones de 19 personas que murieron de COVID-19 y se sometieron a una autopsia rápida (a las pocas horas de la muerte) durante la cual se recolectaron y congelaron inmediatamente pulmones y otros tejidos y los pulmones de pacientes que no tenían COVID-19. En colaboración con investigadores de la Universidad de Cornell, los investigadores también compararon sus hallazgos con los pulmones de pacientes con otras enfermedades respiratorias.
Los medicamentos dirigidos a la IL-1beta pueden reducir la inflamación
En comparación con los pulmones normales, los pulmones de los pacientes con COVID estaban llenos de células inmunitarias llamadas macrófagos, encontró el estudio.
Por lo general, durante una infección, estas células mastican los patógenos pero también regulan la intensidad de la inflamación, lo que también ayuda en la lucha.
«En COVID-19, vemos expansión y activación descontrolada de macrófagos, incluidos macrófagos alveolares y macrófagos derivados de monocitos», dice Izar. «Están completamente desequilibrados y permiten que la inflamación aumente sin control. Esto da como resultado un círculo vicioso en el que ingresan más células inmunitarias que causan aún más inflamación, lo que finalmente daña el tejido pulmonar».
Una citocina inflamatoria en particular, IL-1beta, es producida a una tasa alta por estos macrófagos.
«A diferencia de otras citoquinas como IL-6, que parece ser universalmente prevalente en varias neumonías, la producción de IL-1beta en macrófagos es más pronunciado en COVID-19 en comparación con otras infecciones pulmonares virales o bacterianas», dice Izar. «Eso es importante porque existen medicamentos que reducen los efectos de la IL-1beta».
Algunos de estos medicamentos ya se están probando en ensayos clínicos de pacientes con COVID.
La COVID grave también previene Reparación pulmonar
En una infección típica, un virus daña las células pulmonares, el sistema inmunitario elimina el patógeno y los desechos, y el pulmón se regenera.
Pero en la COVID, el nuevo estudio encontró que el virus SARS-CoV-2 no solo destruye las células epiteliales alveolares importantes para el intercambio de gases, sino que la inflamación resultante también afecta la capacidad de las células restantes para regenerar el pulmón dañado. Aunque el pulmón todavía contiene células que pueden hacer las reparaciones, la inflamación atrapa permanentemente a estas células en un estado celular intermedio y las deja incapaces de completar los últimos pasos de diferenciación necesarios para reemplazar el epitelio pulmonar maduro.
«Entre otros, la IL-1b parece ser la culpable de inducir y mantener este estado celular intermedio», dice Izar, «vinculando así la inflamación y el deterioro de la regeneración pulmonar en la COVID-19. Esto sugiere que, además de reducir la inflamación, dirigirse a la IL-1beta puede ayudar a quitar los frenos a las células necesarias para la reparación pulmonar».
Prevención de la fibrosis acelerada
Los investigadores también encontraron una gran cantidad de células fibroblásticas específicas, llamadas fibroblastos patológicos, que crean cicatrices rápidas en Pulmones de COVID-19. Cuando las células de fibroblastos llenan el pulmón con tejido cicatricial, un proceso llamado fibrosis, el pulmón tiene menos espacio para las células involucradas en el intercambio de gases y se daña de forma permanente.
Dada la importancia de los fibroblastos patológicos en la enfermedad, Izar’s El equipo analizó de cerca las células para descubrir posibles objetivos farmacológicos. Un algoritmo llamado VIPER, desarrollado previamente por Andrea Califano, Dr., catedrático de biología de sistemas en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, identificó varias moléculas en las células que desempeñan un papel importante y podrían ser el objetivo de los medicamentos existentes.
«Este análisis predijo que la inhibición de la señalización STAT podría aliviar algunos de los efectos nocivos causados por los fibroblastos patológicos», dice Izar.
«Nuestra esperanza es que al compartir este análisis y el recurso de datos masivos, otros investigadores y compañías farmacéuticas pueden comenzar a probar y ampliar estas ideas y encontrar tratamientos no solo para tratar a pacientes en estado crítico, sino también para reducir las complicaciones en las personas que sobreviven al COVID-19 grave».
Esfuerzo en equipo de varios Columbia Labs
«Realizar este estudio en tan poco tiempo solo fue posible con la ayuda de varios equipos de investigadores en Columbia», dice Izar.
Criticamente, en el primeros meses de la pandemia, Columbia El Departamento de Patología y Biología Celular decidió congelar rápidamente muchos tejidos de pacientes fallecidos con COVID para preservar el estado molecular de las células. Hanina Hibshoosh, MD, directora del banco de tejidos del departamento, inició la colaboración con el laboratorio de Izar, que tiene experiencia en la realización de análisis de células individuales con tejido congelado. La patóloga Anjali Saqi, MD, profesora de patología y biología celular, también jugó un papel decisivo en la obtención y evaluación de las muestras.
Jianwen Que, MD, Ph.D., profesor de medicina y su laboratorio brindaron experiencia en identificar y caracterizar las células del pulmón y su potencial regenerativo. El experto en fibrosis Robert Schwabe, MD, profesor asociado de medicina, fue esencial en los mecanismos de disección por los cuales COVID-19 impulsó la cicatrización pulmonar. «Estamos increíblemente agradecidos con todos los laboratorios que contribuyen a este esfuerzo y somos muy afortunados de estar en Columbia con toda la experiencia necesaria a mano en un entorno colaborativo».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Johannes C. Melms et al, A molecular single-cell lung atlas of lethal COVID- 19, Naturaleza (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03569-1 Información de la revista: Nature
Proporcionado por el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia Cita: El nuevo atlas de células de los pulmones de COVID revela por qué SARS-CoV-2 es mortal y diferente (2021, 29 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-cell-atlas-covid-lungs-reveals.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.