Es posible que se hayan observado efectos secundarios raros de las vacunas contra el COVID en estudios con animales de hace 15 años
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La bióloga noruega Gro Amdam escribe esto en un correo electrónico a ScienceNorway desde EE. UU., donde es profesora en Arizona Universidad Estatal.
«Los estudios en animales demostraron esto en experimentos con monos, conejos y ratones. El problema se convirtió en un obstáculo para la investigación y el desarrollo de la terapia génica», escribe Amdam.
La vacuna de AstraZeneca contra el COVID utiliza un llamado vector adenoviral para administrar la vacuna en nuestros cuerpos.
Varios casos de coágulos inusuales y graves combinados con niveles bajos de plaquetas y sangrado después de la vacuna, cuatro con un desenlace fatal, provocaron que Noruega detuviera el uso de AztraZenea. vacuna el 11 de marzo.
Investigadores noruegos y alemanes explicaron recientemente lo que les sucedió a estos pacientes en un artículo publicado en el New England Journal of Medicine. Le han dado al síndrome el nombre de trombocitopenia inmunitaria inducida por la vacuna VITT.
Pero resulta que esta afección no ha sido del todo desconocida. Al menos no para aquellos que pasaron años investigando adenovirus como vectores en animales hace unos 15 o 20 años.
«El síndrome de plaquetas bajas y coagulación era bien conocido dentro de las disciplinas que usaban vectores adenovirales en ese momento». tiempo», escribe Amdam.
Cuando la condición ahora se presenta como un misterio, ella se pregunta si este conocimiento se ha olvidado.
El adenovirus causó bajos niveles de plaquetas en ratones
En el país vecino de Canadá, la profesora Maha Othman ha estado pensando en lo mismo.
Othman es profesora en la Universidad de Queen y experta en todo lo relacionado con la sangre, siendo sus especialidades el sangrado y la coagulación. .
En los años 90, el uso de adenovirus para la terapia génica se consideró el próximo gran avance. Pero luego, Jessie Gelsinger, de 18 años, murió en 1999, durante un ensayo clínico que usaba un vector de adenovirus para administrar una terapia génica.
Todo quedó en suspenso y los investigadores pasaron los siguientes diez años comprendiendo la respuesta inmunitaria a el adenovirus.
Especializado en sangrado y coagulación, Othman estaba analizando el efecto que la tecnología tenía en las plaquetas, pequeños fragmentos de células incoloras en nuestra sangre que forman coágulos y detienen o previenen el sangrado.
Los adenovirus son virus que pueden y causan enfermedades respiratorias. Sin embargo, cuando se usan como vectores, se les ha quitado todas esas habilidades. Se eliminan los genes que hacen que se repliquen en nuestras células.
Esto se denomina virus de replicación deficiente y, por lo tanto, no debería causar enfermedad.
«Sin embargo, es importante tener en cuenta que estos Los virus con replicación deficiente aún pueden provocar respuestas inmunitarias innatas que pueden afectar las plaquetas y la coagulación», dice Othman.
En su propio estudio, se administró virus con replicación deficiente a ratones. En 24 horas provocó niveles bajos de plaquetas.
Relacionado con proteínas importantes para la coagulación
Se demostró que el adenovirus activa las plaquetas en los ratones. Las plaquetas activadas desencadenan la coagulación y, por lo tanto, deben eliminarse de la circulación, por lo que se reduce el número de plaquetas.
Othman descubrió que el adenovirus ingresaba a las plaquetas con la ayuda de un receptor específico conocido como CAR, Coxsackievirus y receptor de adenovirus, que media la entrada del virus en las células de nuestro cuerpo.
El proceso también se relacionó con la liberación de una proteína pegajosa importante para la coagulación, conocida por la abreviatura UHMW-VWF.
Entonces, ¿qué nos dice esto?
«Nos dice que la trombocitopenia puede ser inducida por adenovirus, y que la activación de la coagulación y la trombosis también pueden ser inducidas por adenovirus», dice Othman.
«No me sorprendería si, más adelante, los experimentos demuestran que este raro efecto secundario se debe al propio adenovirus. En cualquier caso, podría ser un factor y vale la pena estudiarlo», dice.
No hizo la conexión de inmediato
Pero incluso ella no conectó los puntos cuando apareció el efecto secundario de AstraZeneca.
«Pasé 3 años trabajando en esto. Cultivé adenovirus en el laboratorio y los inyecté a ratones para estudiar los efectos sobre las plaquetas y la coagulación, pero aún no funcionó hasta hace un par de semanas, cuando se informó que VITT también estaba asociado con la vacuna Johnson & Johnson; una segunda vacuna basada en adenovirus».
A Othman le preocupa el impacto de esta información en el público y en los millones de personas que esperan para ponerse estas vacunas.
«Van a decir que no Eso significa que es peligroso, y por qué la gente no lo detuvo», dice.
«Según los informes actuales, hasta ahora esto sigue siendo raro. Sigo creyendo que los beneficios de la vacunación superan los riesgos tal como están las cosas», dice.
De ninguna manera una cierta conexión
Pero la conexión entre los estudios en animales como los que Othman realizó y los raros efectos secundarios no son claros ni obvios. Othman y varios otros investigadores Sciencenorway.no han hablado para enfatizar esto.
Los animales en el estudio recibieron dosis considerablemente mayores de adenovirus que la pequeña cantidad encontrada en el Los animales también recibieron las dosis directamente en la sangre, mientras que la vacuna se inyecta en el músculo.
«La dosis es diferente a la que usamos. La vía de administración diferente. La especie es diferente los ratones no son hombres. Y los adenovirus son diferentes. AstraZeneca usa un serotipo diferente al de Johnson & Johnson», dice Othman.
De ninguna manera es seguro que los pacientes descritos con VITT hayan tenido una reacción al adenovirus. Se necesitan más estudios para investigue esto, según Othman.
«Pero es posible que la trombocitopenia, los bajos niveles de plaquetas descritos en VITT asociados con estos dos tipos de vacunas, sean inducidos por adenovirus», dice ella.
«Este efecto secundario puede ser una sorpresa para algunas personas, pero para otras, lo sabíamos y lo vimos hace 14 años», dice Othman.
Piensa que ninguno de los estudios en animales explica la razón dudar
«Todavía no sabemos exactamente cuál es la conexión entre la rara condición de coágulo de sangre y la vacuna. Todavía hay mucha incertidumbre», dice Tor Kristian Andersen.
Andersen es inmunólogo e investigador de vacunas en el Hospital Universitario de Oslo.
Reconoce que las similitudes en los efectos secundarios de los animales son sorprendentes.
«Al mismo tiempo, los médicos del Hospital de la Universidad de Oslo que publicaron sus hallazgos sobre estos efectos secundarios concluyeron que lo más probable es que se trate de un trastorno inducido por la vacuna en las plaquetas, que es similar a un condición que conocemos por una respuesta rara y adversa al anticoagulante heparina. Es difícil comparar esto con los resultados de los estudios en animales sobre terapia génica con vectores adenovirales», dice.
Andersen también destaca la dosis de adenovirus contenida en las vacunas, y que la vacuna se administra en un músculo y no directamente en el torrente sanguíneo.
«Que obtenga una respuesta adversa cuando algo se administra por vía intravenosa no es comparable a inyectar una vacuna», dice.
«Toda la seguridad Los estudios previos a la vacunación masiva sugieren que la vacuna es segura, por lo que el efecto secundario es extremadamente raro».
Cuando se toman en conjunto, los estudios anteriores en animales y el nuevo síndrome VITT sugieren que un vector adenoviral podría tener este efecto adverso en determinadas situaciones, según Andersen.
«Pero ninguno de esos estudios en animales da motivos para dudar de que fuera una buena idea utilizar un vector adenoviral como vacuna», subraya.
«No es que los investigadores deberían haber mirado más de cerca esto o que deberían haber retrasó el desarrollo de la vacuna», dice Andersen a sciencenorway.no.
Las autoridades sanitarias estaban al tanto de los estudios en animales
La Agencia Noruega de Medicamentos estaba al tanto de los estudios en animales que mostraban el vínculo entre el adenovirus y los niveles bajos de plaquetas y coagulación sanguínea.
Pero los estudios no formaron parte de la evaluación de la agencia de las vacunas de AstraZeneca y Johnson&Johnson, según Svein Rune Andersen. Andersen es el director científico de vacunas en la Agencia Noruega de Medicamentos.
La agencia tiene un papel en el comité de seguridad de la Agencia Europea de Medicamentos. En un informe sobre la vacuna de AstraZeneca publicado el 8 de abril, el comité se refiere a uno de los estudios de Othman de 2007.
Al igual que los demás con los que ha hablado ScienceNorway, Andersen señala que los estudios en animales difieren de lo que sucede durante una vacunación. , donde la dosis de adenovirus es mucho más baja y se inyecta en un músculo.
«Todos los datos en animales de AstraZeneca y las vacunas de Johnson se han examinado minuciosamente. No han dado motivos para sospechar que las vacunas causar un efecto no deseado en las personas», escribe Andersen en un correo electrónico a forskning.no.
La combinación de coágulos de sangre, niveles bajos de plaquetas y sangrado es extremadamente rara. Esta es una de las razones por las que no se descubrió en los ensayos clínicos, según Andersen.
Aunque miles de personas participaron en los ensayos, el efecto secundario es tan raro que no se había visto antes. la vacuna se usó en el público en general.
AstraZeneca dice que ha mantenido los más altos estándares de seguridad y ética
ScienceNorway.no se ha comunicado con las compañías farmacéuticas AstraZeneca y Johnson & Johnson para escuchar su opinión sobre estos estudios en animales, vistos a la luz de los efectos secundarios recientemente descubiertos que pueden causar sus vacunas.
«Es necesario realizar más estudios para informar mejor la comprensión de cualquier relación potencial entre las vacunas COVID-19 y eventos de coagulación sanguínea muy raros que ocurren junto con recuentos bajos de plaquetas», escribe Mathias Holm Pedersen, director de comunicaciones para los países nórdicos de AstraZeneca, en un correo electrónico a ScienceNorway.
La empresa ya está trabajando con investigadores en Gran Bretaña y Europa para mapear posibles mecanismos, según Pedersen.
«También estamos trabajando para examinar las bases de datos de atención médica donde este tipo de eventos se han registrado previamente de manera integral para comprender si la frecuencia de los eventos es mayor de lo que normalmente se observaría». en la población general. Este trabajo está en curso», escribe Pedersen.
Pedersen no aborda directamente cómo se evaluó la respuesta inmunitaria a los adenovirus. han mantenido los más altos estándares de seguridad y ética.
«Un comité de control de seguridad independiente de DSMB supervisa los estudios para garantizar la seguridad y la calidad. Los datos de los ensayos clínicos de la vacuna AstraZeneca COVID-19 realizados a nivel mundial en más de 60 000 participantes no revelaron ningún problema de seguridad preocupante», escribe Pedersen. Una DSMB es una junta de monitoreo de datos y seguridad.
Estudios exhaustivos como seguimos
«Tenemos que ser pacientes y diligentes para encontrar las respuestas, y no sacar conclusiones precipitadas. Los esfuerzos deben combinarse y debemos continuar analizando todas las posibilidades», dice la profesora Maha Othman de la Universidad de Queen.
Ella cree que debemos continuar monitoreando la situación, recopilar datos y realizar estudios exhaustivos. a medida que avanzamos.
«Necesitamos estudiar la sangre de los pacientes con VITT para determinar el perfil de anticuerpos, los marcadores de activación plaquetaria, los marcadores inflamatorios, etc.», dice.
Lo que sabemos hasta ahora Lejos está que los investigadores hayan encontrado niveles elevados de anticuerpos contra el factor plaquetario 4, pero no sabemos por qué.
También sabemos que ocurre principalmente en personas jóvenes, lo que tiene sentido ya que la respuesta inmunitaria es más fuerte a una edad más temprana. Y parece ocurrir principalmente en mujeres que se sabe que tienen respuestas inmunitarias más fuertes que los hombres.
«Así que es una respuesta inmunitaria. ¿Pero por qué? ¿Es inducida por el adenovirus? El hecho de que se trate en su mayoría de mujeres jóvenes respalda esta teoría», dice Othman.
Johnson & Johnson no respondió a las solicitudes de comentarios sobre esta historia.
Explore más
Seguir las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Gnter Cichon et al. La administración intravenosa de adenovirus recombinantes causa trombocitopenia, anemia y eritroblastosis en conejos, The Journal of Gene Medicine (2002). DOI: 10.1002 /(SICI)1521-2254(199909/10)1:5%3C360::AID-JGM54%3E3.0.CO;2-Q
Jay N. Lozier et al. Toxicidad de un primer -Generation Adenoviral Vector in Rhesus Macaques, Human Gene Therapy (2002). DOI: 10.1089/10430340152712665
Nina H. Schultz et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination, New England Journal of Medicine ( 2021). DOI: 10.1056/NEJMoa2104882 Información de la revista: New England Journal of Medicine , Human Gene Therapy