Menos es más para la próxima generación de células CAR T
Crédito: CC0 Public Domain
Cuando los investigadores de Penn Medicine descubrieron que muchos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B tratados con el receptor de antígeno quimérico en investigación (CAR ) La terapia de células T dirigida al antígeno CD22 no respondió, volvieron a la mesa de dibujo para determinar por qué. Descubrieron que menos es más cuando se trata de la longitud de lo que se conoce como fragmento variable de cadena única, el conector que une las dos mitades del receptor que permite que las células CAR T se adhieran a las células tumorales y las ataquen.
Los hallazgos se informan en línea hoy en Nature Medicine.
«Una pequeña diferencia de unos pocos aminoácidos puede marcar una gran diferencia para los pacientes», dijo el coautor principal Marco Ruella, MD, asistente profesor de Medicina en la división de Hematología-Oncología de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y director científico del Programa de Linfoma. «Cuando cortamos 15 aminoácidos del enlazador, las dos mitades del CAR se juntaron y preactivaron las células CAR T».
Desarrollado en Penn Medicine en colaboración con Novartis, el anti-CD19- CAR T cell (Kymriah) actualmente está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para el tratamiento de adultos jóvenes y pediátricos con LLA recidivante/resistente al tratamiento; sin embargo, el seguimiento a largo plazo muestra que una fracción significativa de pacientes que logran la remisión finalmente recaen, a menudo cuando las células leucémicas pierden la expresión del antígeno CD19 y eluden el nuevo sistema inmunitario. Los investigadores de Penn y otros lugares han desarrollado un segundo enfoque para este grupo de pacientes: células CAR T que se dirigen al antígeno CD22, que también se encuentra en las células B.
Dos estudios piloto clínicos realizados en Penn and Children’s Hospital of Philadelphia con terapia de células T CAR-22 en seis niños y tres pacientes adultos con LLA refractaria/recidivante mostraron respuestas clínicas deficientes en general. Sorprendentemente, esos hallazgos no se alinearon con los resultados positivos de un ensayo similar en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Entonces, el equipo investigó más y encontró que la única diferencia entre los dos tratamientos era la longitud del fragmento variable de cadena única. El CAR del NCI tenía una longitud de cinco aminoácidos, mientras que el ensayo CAR de Penn/CHOP tenía una longitud de 20 aminoácidos.
El equipo de Penn, en colaboración con Novartis, luego construyó una nueva célula T CAR-22 basada en 41BB con un enlazador más corto y lo comparó con el CAR anterior en estudios de células humanas y de ratón. 41BB es una señal coestimuladora diferente, junto con CD28, necesaria para la activación y supervivencia de las células CAR T. Demostraron que el conector más corto en la construcción CAR fue, de hecho, más exitoso en la preactivación de las células CAR T, de modo que mejoró su respuesta a las células B y la subsiguiente actividad antitumoral. En general, los investigadores han asumido que cuando las células T se preactivan antes de ver su objetivo, se agotan fácilmente.
«Este hallazgo realmente pone patas arriba el dogma actual», dijo Saar I. Gill, MD, Ph.D., profesor asistente de Hematología-Oncología en Penn, quien se desempeña como coautor principal. «Hoy en día, la mayoría de los CAR vienen con uno de los dos sistemas de turboalimentación incorporados: CD28 o 41BB. Resulta que la suposición era cierta solo para los CAR estimulados con CD28, pero no para los CAR estimulados con 41BB más utilizados. En De hecho, aquí mostramos que lo contrario es cierto».
Nathan Singh, MD, quien realizó el estudio mientras estaba en Penn y ahora es profesor asistente de Medicina en la División de Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. en St. Louis, es el primer autor.
«Estos hallazgos fueron bastante inesperados, dado lo que se ha demostrado anteriormente en el campo», dijo Singh. «Destacan que incluso pequeños cambios moleculares pueden tener un impacto dramático en la función de estas moléculas sintéticas. Lo más emocionante es que estos datos revelan un camino previamente oculto para mejorar la función de las células CAR T de manera metódica».
Los resultados de estos estudios han dado lugar a un nuevo ensayo clínico en curso en Penn y CHOP en colaboración con Novartis para pacientes adultos y pediátricos con LLA refractaria/recidivante que investiga el conector más corto CAR. Se están realizando estudios adicionales para determinar si la longitud de los enlazadores es importante en otras células CAR T.
«Cada construcción CAR es diferente», dijo Gill. «Pero estos hallazgos sugieren que debemos modificar la longitud del enlazador cuando probamos un nuevo CAR para asegurarnos de que estamos generando la mejor versión».
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La terapia CAR T muestra remisiones duraderas en el linfoma no hodgkin Más información: Singh, N., Frey, NV, Engels, B. et al. La activación independiente de antígeno mejora la eficacia de las células T CAR CD22 coestimuladas con 4-1BB. Nat Med (2021). doi.org/10.1038/s41591-021-01326-5 Información de la revista: Nature Medicine
Proporcionado por la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania Cita: Less es más para la próxima generación de células CAR T (22 de abril de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-car-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.