Descubriendo la función de la proteína del cáncer de próstata
Fig. 1 EZH2 aumenta la estabilidad de la proteína FOXA1 a través de la interacción física. (A y B) Las células PCa se infectaron con control (shCtrl) o dos lentivirus shEZH2 independientes (shEZH2-C y shEZH2-3) durante 72 horas y se sometieron a WB. (C) Las células LNCaP se infectaron con el lentivirus EZH2 indicado durante 96 horas y se analizaron por WB. (D) Las células LNCaP se trataron con el inhibidor de la síntesis de proteínas CHX (150 g/ml) durante 0, 2, 4 y 6 horas antes de recolectarlas para WB. (E y F) Las células 293T se transfectaron con los plásmidos indicados durante 48 horas. La coinmunoprecipitación (co-IP) se realizó utilizando un anticuerpo de hemaglutinina (HA) (E) o FLAG (F), seguido de WB. (G) Co-IP con FOXA1, EZH2 o anticuerpo inmunoglobulina G (IgG) en lisados nucleares LNCaP seguido de WB. (H) La proteína fluorescente verde GST recombinante purificada (GFP) o GST-EZH2 acoplada a perlas GST se usaron para extraer MBP-FOXA1 purificada, que se analizó mediante WB usando un anticuerpo MBP. (I) Los extractos nucleares de las células LNCaP se fraccionaron y se sometieron a WB. (J) Co-IP usando lisados nucleares LNCaP se realizó con FOXA1, SUZ12 o anticuerpo IgG. (K y L) EZH2 se cotransfectó en células 293T junto con varias construcciones de dominio FOXA1 marcadas con FLAG (K). El ensayo Co-IP se realizó con perlas anti-FLAG M2 seguido de WB usando anti-EZH2 (L). Los dominios de unión a EZH2 están resaltados en amarillo. Crédito: Avances científicos (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abe2261
Los científicos de Northwestern Medicine han descubierto un mecanismo que hace que una proteína que causa cáncer de próstata llamada FOXA1 sea más resistente, según un estudio publicado en Science Advances.
Los hallazgos arrojan luz sobre por qué algunos cánceres de próstata no responden a ciertos medicamentos y trazan un camino hacia una posible terapia futura, según Jindan Yu, MD, Ph.D., profesor de Medicina en la División de Hematología y Oncología y autor principal del estudio.
«Esto muestra cómo se estabiliza FOXA1 para que pueda promover el crecimiento del cáncer», dijo Yu, quien también es profesor de Bioquímica y Genética Molecular y miembro del Robert H Lurie Comprehensive Cancer Center de la Universidad Northwestern.
FOXA1 es un regulador clave del ciclo celular, que promueve el crecimiento y la proliferación celular. En algunos cánceres de próstata, FOXA1 se regula al alza y estimula el crecimiento del cáncer, pero según Yu, se desconocían las vías específicas que causan su regulación al alza.
Usando una amplia gama de ensayos bioquímicos, los investigadores descubrieron que FOXA1 es un principal objetivo no histónico de EZH2, una enzima reguladora conocida por metilar las histonas para promover el crecimiento del cáncer de próstata. Específicamente, EZH2 metila FOXA1, lo que ayuda a eliminar una cola de ubiquitina en FOXA1, lo que elimina uno de los métodos más comunes por los cuales se degradan las proteínas.
Las células de cáncer de próstata derivadas de pacientes (izquierda) con alto contenido de FOXA1 crecen, pero el -la terapia con inhibidores redujo considerablemente su crecimiento (derecha). Crédito: Universidad Northwestern
«Normalmente, esta cola de ubiquitina está unida a la proteína que la lleva al proteasoma para degradarse», dijo Yu. «Esta pequeña cola se quita para que sea más estable en las células».
Los inhibidores de EZH2 han mostrado una eficacia limitada en las células de cáncer de próstata. Sin embargo, en los cánceres impulsados por FOXA1, Yu dijo que cree que este inhibidor podría ser más eficaz. Además, la combinación de este inhibidor con un inhibidor de la desubiquitinasa que limita la capacidad de EZH2 para estabilizar FOXA1 produjo resultados aún mejores en modelos de cáncer de próstata en humanos y ratones.
«Creemos que esta combinación de medicamentos tiene mucho potencial, especialmente en cánceres con FOXA1 alto», dijo Yu.
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El impulsor del cáncer recientemente definido es rápido, furioso y ruidoso. Más información: Su H. Park et al. Regulación postraduccional de FOXA1 por Polycomb y el complejo de deubiquitina BUB3/USP7 en el cáncer de próstata, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abe2261 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por Northwestern University Cita: Descubriendo la función de la proteína del cáncer de próstata (21 de abril de 2021) recuperado 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-uncovering-function-prostate-cancer-protein.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.