El desequilibrio de la proteína chaperona promueve la acumulación de tau tóxica en el cerebro que envejece
Patología de tau parecida a la observada en los cerebros con enfermedad de Alzheimer. Crédito: Laboratorio de Laura Blair, USF Health/Universidad del Sur de Florida
El desequilibrio de la proteína chaperona puede desempeñar un papel importante en el inicio de la acumulación tóxica de tau en el cerebro que envejece, un paso temprano en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y los trastornos neurodegenerativos relacionados conocidos como tauopatías. sugiere un nuevo estudio preclínico realizado por neurocientíficos de la Universidad de South Florida Health (USF Health).
En los seres humanos, el plegamiento incorrecto de la proteína tau conduce a su acumulación tóxica dentro de las células cerebrales, la formación de estos agregados de tau en ovillos neurofibrilares característicos, la muerte de las neuronas y, finalmente, síntomas de deterioro cognitivo, como pérdida de memoria y disminución de las habilidades de pensamiento.
En este estudio, los investigadores de la Facultad de Medicina Morsani de Salud de la USF utilizaron ratones que no fueron modificados genéticamente (ratones de tipo salvaje) para examinar los efectos de Aha1 y FKBP52, dos proteínas coacompañantes de la proteína de choque térmico Hsp90, en el cerebro que envejece. Modelaron el desequilibrio molecular de las chaperonas al sobreexpresar la producción de Aha1 y FKBP52 en estos ratones viejos de tipo ancho. Los hallazgos, que se destacan a continuación, se informaron el 8 de abril en Acta Neuropathologica Communications.
Hsp90 es una proteína chaperona abundante en las neuronas y otras células del cerebro. Normalmente, las proteínas cochaperonas ayudan a las proteínas chaperonas a monitorear y mantener el equilibrio (homeostasis) de proteínas críticas para la salud celular.
«La red de proteínas chaperonas es la defensa natural de su célula para mantener la homeostasis a lo largo de la vida, y esto El estudio enfatiza la importancia de proteger ese equilibrio en el cerebro que envejece», dijo la investigadora principal Laura Blair, Ph.D., profesora asistente de medicina molecular en el Centro de Alzheimer Health Byrd de la USF, Facultad de Medicina Morsani. «Estamos entusiasmados con el uso de este nuevo modelo de tauopatía para encontrar formas de restaurar el equilibrio de la proteína chaperona para retrasar o detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas».
Entre sus muchas funciones de control de calidad, la chaperona Las redes de proteínas aseguran que las proteínas se plieguen para adaptarse a las formas 3D adecuadas, se transporten precisamente donde se necesitan para hacer su trabajo y se empujen hacia la degradación si se modifican anormalmente o ya no son útiles. Las proteínas de choque térmico como Hsp90, que se activan cuando una célula está bajo estrés, juegan un papel de «triaje» particularmente importante en la corrección del plegamiento incorrecto de proteínas para evitar la agregación.
Laura Blair, PhD, profesora asistente de medicina molecular en USF Health Byrd Alzheimer’s Center, Universidad del Sur de Florida, fue el investigador principal del estudio. Crédito: USF Health
«Pero en el cerebro que envejece, el equilibrio de las proteínas chaperonas cambia y crea un sistema que no funciona tan eficientemente como lo haría normalmente. Gran cantidad de moléculas chaperonas disminuyen en expresión, y una cantidad menor pero significativa aumento en su expresión», dijo el Dr. Blair.
El aumento de la edad es el mayor factor de riesgo conocido para la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, el equipo de USF Health investigó si los niveles elevados de FKBP52 y Aha1 por sí solos podrían iniciar características patológicas que simulan la enfermedad de Alzheimer humana en ratones de tipo salvaje envejecidos sin manipulaciones genéticas que predispongan a sus cerebros a aumentar anormalmente la agregación de tau.
Clave Los hallazgos de su nuevo modelo de tauopatía en ratones incluyen:
- Altos niveles de FKBP52 y, en menor medida, niveles elevados de Aha1, aumentaron la acumulación de tau con el tiempo en los ratones de tipo salvaje envejecidos.
- La acumulación de tau promovida por la sobreexpresión de FKBP52, pero no de Aha1, se correlacionó con un aumento de la neuroinflamación a través de la activación exagerada de las células de soporte neuronal, a saber, la microglía y los astrocitos. Esto se complementó con la pérdida de neuronas y deterioros cognitivos.
Los modelos de ratones existentes, incluidos los que agregan o restan genes, introducen mutaciones de tau y siembran cerebros de ratones con tau humano, ayudan a los científicos a obtener más información. sobre las causas subyacentes de la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías. Sin embargo, tienden a ser limitados en la captura de los aspectos fisiológicos de la neurodegeneración en el contexto del envejecimiento normal y anormal.
«Esperamos que este modelo (desequilibrio de chaperonas) nos ayude a comprender mejor la dinámica de la agregación de tau y la neuroinflamación, incluidos el momento y las conexiones entre los eventos patológicos, sin regular directamente una vía u otra», dijo el Dr. Blair.
Dr. El equipo de Blair ha diseñado estudios de seguimiento para ayudar a desentrañar si, y cuándo, la acumulación de tau o la neuroinflamación son más influyentes en causar toxicidad en las células cerebrales durante el envejecimiento. Eso podría ayudar a determinar qué chaperonas FKBP52, Aha1 u otras pueden ser las mejores opciones terapéuticas para restaurar el equilibrio proteico, dijo.
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El primer estudio muestra que la terapia farmacológica con chaperonas previene el Alzheimer en ratones Más información: Marangelie Criado-Marrero et al, las cochaperonas Hsp90, FKBP52 y Aha1, promueven la patogénesis de tau en ratones de tipo salvaje envejecidos, Acta Neuropathologica Communications (2021). DOI: 10.1186/s40478-021-01159-w Proporcionado por la Universidad del Sur de Florida Cita: El desequilibrio de la proteína chaperona promueve la acumulación de tau tóxico en el cerebro que envejece (20 de abril de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https: //medicalxpress.com/news/2021-04-chaperone-protein-imbalance-toxic-tau.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.