La mutación del gen POT1 predispone al glioma y afecta la supervivencia de manera específica según el sexo
Glioma infantil de alto grado. Crédito: David Ellison, St. Jude Childrens Research Hospital
Investigadores del Baylor College of Medicine y colaboradores de otras instituciones han descubierto que POT1, un gen que se sabe que está asociado con el riesgo de glioma, el tipo más común de tumor cerebral maligno, media sus efectos de una manera específica del sexo. Los investigadores encontraron que los ratones hembra con glioma que carecían del gen sobrevivieron menos que los machos. Esto los llevó a investigar las células de glioma humano, donde encontraron que la expresión baja de POT1 se correlacionaba con una supervivencia reducida en las hembras.
Publicado en la revista Cancer Research, el estudio también muestra que, en comparación con los tumores masculinos, los tumores femeninos tenían una expresión reducida de firmas inmunitarias y una mayor expresión de marcadores de replicación celular, lo que sugiere que la respuesta inmunitaria y la proliferación de células tumorales parecen estar involucradas. para favorecer el crecimiento tumoral.
Este estudio comenzó como una colaboración entre el laboratorio del Dr. Benjamin Deneen en Baylor y el laboratorio de la Dra. Melissa Bondy, anteriormente en Baylor y ahora en la Universidad de Stanford. Bondy y su grupo estudian formas familiares o heredadas de glioma desde el punto de vista epidemiológico. Sus estudios han relacionado las mutaciones en el gen POT1 con el riesgo de desarrollar glioma.
En el estudio actual, los investigadores buscaron determinar si las mutaciones de Pot1 afectaron el desarrollo del glioma en un modelo de ratón de la afección desarrollada en Deneen lab.
«Comenzamos nuestro estudio eliminando el gen Pot1 en nuestro modelo de ratón y examinando si esto afectaba el desarrollo y el crecimiento de los tumores de glioma», dijo el primer autor, el Dr. Ali Jalali, profesor asistente de neurocirugía. en Baylor.
Jalali y sus colegas trabajaron con ratones machos y hembras, y en sus primeros análisis combinaron los datos de ambos grupos.
«Este análisis mostró que la ausencia de Pot1 no pareció afectar el crecimiento del tumor», dijo Jalali. «Pero luego, un miembro del equipo analizó las respuestas de machos y hembras por separado. Inesperadamente, pudimos ver que, en ausencia de Pot1, los gliomas crecían más rápido en ratones hembra. Las hembras también tenían una supervivencia más corta que los machos».
Luego, el equipo investigó si el nivel de expresión de POT1 en los tumores de glioma estaba asociado con la supervivencia dependiente del sexo en los pacientes. «Descubrimos que una reducción de la expresión de POT1 en gliomas humanos también tenía efectos dependientes del sexo sobre el crecimiento tumoral», dijo Jalali.
A continuación, los investigadores investigaron qué podría estar mediando los efectos dependientes del sexo de la falta de POT1. comparando los genes expresados por tumores de glioma con o sin POT1. Realizaron estos análisis tanto en muestras de glioma humano como en gliomas del modelo animal.
«Observamos que, en ausencia de POT1, había un efecto específico del sexo en la expresión de genes implicados en el sistema inmunitario respuesta, tanto en ratones como en humanos», aseguró Jalali. «Se sabe que algunos de estos genes contribuyen a la activación de las células inmunitarias, como las células T y los macrófagos, que han demostrado desempeñar un papel en el crecimiento del cáncer. También observamos más de cerca los tumores y descubrimos que los ratones hembra carecían de el gen Pot1 tenía menos infiltración de células inmunitarias en los tumores en comparación con los hombres. Esto sugirió la posibilidad de que un cambio dependiente del sexo en la respuesta inmunitaria contribuyera a las diferencias de género observadas en la agresividad tumoral impulsada por la pérdida de Pot1».
Además, Jalali y sus colegas compararon la capacidad de proliferación de las células de glioma con y sin Pot1 y descubrieron que las células de glioma femenino sin Pot1 proliferan más que las células de glioma masculino. También observaron efectos dependientes del sexo concordantes en la longitud de los telómeros, las puntas de los cromosomas y en los marcadores de daño en el ADN.
«Tomados en conjunto, nuestros resultados no solo muestran que las mutaciones en el gen Pot1 promueven desarrollo del glioma de una manera dependiente del sexo, sino que también respaldan que las mutaciones podrían favorecer el desarrollo del glioma al aumentar la capacidad del tumor para proliferar, remodelando la infiltración inmune en los tumores y probablemente otros efectos aún no explorados», dijo Deneen, autor correspondiente del trabajo y profesor y presidente del Dr. Russell J. y Marian K. Blattner de neurocirugía en Baylor. «Es importante destacar que los efectos de POT1 dependen del sexo tanto en nuestro modelo animal como en el glioma humano. Estamos interesados en comprender cómo POT1 conduce a estos efectos dependientes del sexo en el glioma y quizás en otros tipos de cáncer y si otros genes que también están relacionados con el glioma trabajar de esta manera».
«Esta fue una gran colaboración», dijo Bondy, coautor de este estudio. «Es emocionante que hayamos podido traducir lo que encontramos en estudios epidemiológicos de familias humanas en un modelo animal. Mostramos en el modelo animal que Pot1 tiene un significado funcional que afecta el crecimiento del glioma. Comprender cómo las mutaciones POT1 promueven el desarrollo del glioma en un sexo dependiente proporcionaría una nueva visión importante sobre cómo manejar y tratar la enfermedad».
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Un nuevo estudio identifica el primer gen asociado con el glioma familiar Más información: Ali Jalali et al, POT1 regula la proliferación y confiere dimorfismo sexual en el glioma, Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3755 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: La mutación del gen POT1 predispone al glioma y afecta la supervivencia de manera específica según el sexo (2021, 19 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-pot1-gene-mutation-predisposes-glioma.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.