Comprender los reguladores epigenéticos en las enfermedades del neurodesarrollo y el cáncer
Andrea Piunti, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio Shilatifard, fue la autora principal del artículo de revisión publicado en Nature Reviews Molecular Cell Biology.
Los investigadores de Northwestern Medicine están avanzando en la comprensión de dos grupos de factores de transcripción y su papel en muchas enfermedades del desarrollo neurológico y cánceres.
Detallado en dos artículos de revisión complementarios, los autores argumentan que mejorar la comprensión de los mecanismos epigenéticos que causan la desregulación del grupo de proteínas Trithorax (TrxG) y el grupo de proteínas Polycomb (PcG) es esencial para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos.
«Polycomb y Trithorax se descubrieron hace más de 80 años como los reguladores positivo y negativo de la expresión génica. Se pensaba que Polycomb era un regulador negativo de la expresión génica y Trithorax se oponía a la función de Polycomb», dijo Ali Shilatifard, Ph.D., Profesor Robert Francis Furchgott y presidente de Bioquímica y Genética Molecular y autor principal de ambos artículos de revisión.
Profundizando en las proteínas Polycomb
Las proteínas PcG funcionan dentro Complejos represivos de Polycomb, que modifican las histonas y otras proteínas, así como silencian los genes diana. En los mamíferos, estas proteínas juegan un papel crucial durante el desarrollo, y trabajos previos sugirieron que su desregulación está asociada con la promoción de enfermedades del neurodesarrollo y cáncer.
Las proteínas PcG se organizan en dos complejos principales: Complejo represivo Polycomb 1 ( PRC1) y Polycomb Repressed Complex 2 (PRC2), los cuales controlan la expresión génica modificando la cromatina. Hasta hace poco, PRC1 y PRC2 se consideraban las dos únicas versiones de los complejos represivos de Polycomb. Sin embargo, un artículo de revisión publicado en Nature Reviews Molecular Cell Biology sugiere que probablemente haya cientos de combinaciones o «variantes» de PRC1 y PRC2.
«Estas variantes se caracterizan por la presencia de proteínas Polycomb que existen específicamente en una variante compleja pero no en otra», dijo Andrea Piunti, Ph.D., becaria postdoctoral en el laboratorio Shilatifard y autora principal del artículo.
Bercin Cenik, MD, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio Shilatifard, fue el autor principal del artículo de revisión publicado en Nature Reviews Genetics. Crédito: Northwestern University
Además, si bien la desregulación de la actividad de la proteína PcG puede promover el inicio y la progresión del tumor, también hay casos en los que estas proteínas pueden actuar como una barrera contra el cáncer, según Piunti.
«Esta pregunta sin resolver podría responderse observando las funciones específicas de las variantes del complejo represivo de Polycomb. Algunas de ellas, cuando se modifican, podrían favorecer la progresión del cáncer, mientras que otras podrían actuar como un obstáculo para las células cancerosas. Es probable que esto podría ser un cáncer- problema específico o específico del tejido que aún debe abordarse adecuadamente», dijo Piunti.
Explorando el papel del tritórax
Por otro lado, las proteínas TrxG forman complejos de múltiples proteínas que contrarrestar la expresión génica represiva del desarrollo de las proteínas PcG, según un segundo artículo de revisión publicado en Nature Reviews Genetics.
El trabajo anterior sugiere dos familias de proteínas TrxG: la familia COMPASS de histona H3 lisina 4 metiltransferasas y SWI La familia /SNF de complejos de remodelación de cromatina sirven como reguladores esenciales de la expresión génica durante el desarrollo. Además, la desregulación de estos complejos conduce a una variedad de trastornos del neurodesarrollo, como discapacidad intelectual, ataques epilépticos y enfermedades psiquiátricas y cánceres.
«En un nivel funcional amplio, ambas familias pueden promover un estado activo de la cromatina y, posteriormente, su desregulación puede conducir a tipos similares de trastornos del desarrollo y tumores malignos a través de la expresión errónea de sus genes diana superpuestos y la activación aberrante del estado transcripcional reprimido», dijo Bercin Cenik, MD, Ph.D., un estudiante postdoctoral miembro del laboratorio Shilatifard y autor principal del artículo.
La familia de proteínas TrxG también es uno de los grupos de genes más mutados en el cáncer. Casi el 20 por ciento de todas las neoplasias malignas humanas contienen mutaciones en los genes SWI/SNF. Según Cenik, esto reafirma la noción de que la comprensión de los mecanismos epigenéticos por los cuales COMPASS y SWI/SNF causan cánceres y enfermedades del neurodesarrollo es esencial para desarrollar enfoques terapéuticos específicos.
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Investigadores identifican mecanismos que son esenciales para el correcto desarrollo de la piel Más información: Andrea Piunti et al. Las funciones de los complejos represivos de Polycomb en el desarrollo y el cáncer de los mamíferos, Nature Reviews Molecular Cell Biology (2021). DOI: 10.1038/s41580-021-00341-1
Bercin K. Cenik et al. COMPASS y SWI/SNF complejos en desarrollo y enfermedad, Nature Reviews Genetics (2020). DOI: 10.1038/s41576-020-0278-0 Información de la revista: Nature Reviews Genetics