Investigadores explican la toxicidad de los inhibidores de la USP7, en desarrollo para el tratamiento del cáncer
Investigadores Oscar Fernandez-Capetillo (izquierda) y Emilio Lecona (derecha) Crédito: CNIO
Conocer los componentes que controlan la división celular es fundamental para entender cómo funciona la vida y cómo alteraciones en este delicado proceso pueden provocar enfermedades como el cáncer. Fueron precisamente los descubrimientos de los ‘reguladores clave del ciclo celular’ y sus implicaciones en procesos como el cáncer, lo que les valió a los científicos británicos R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse y al científico estadounidense Leland H. Hartwell el Premio Nobel de 2001 en Fisiología o Medicina.
Un estudio dirigido por scar Fernández-Capetillo, responsable del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y publicado esta semana en The EMBO Journal, descubre un nuevo elemento de control del ciclo celular, la proteína USP7. Actúa como un freno para evitar que las células se dividan hasta que se haya completado el proceso de copiado del material genético, y también supervisa este proceso de copiado para asegurarse de que se realiza correctamente. «USP7 actúa como un ‘patrón’ de las células, que mantiene los motores que impulsan la división celular funcionando a baja velocidad», explica Fernández-Capetillo.
Además de su importancia para comprender el ciclo celular, estos Los resultados pueden tener implicaciones de gran alcance para la oncología, ya que en los últimos tres años varias compañías farmacéuticas de todo el mundo han estado desarrollando inhibidores de la USP7 para el tratamiento de esta enfermedad.
«Nuestro estudio muestra que los inhibidores de la USP7 desencadenan una reacción desenfrenada y la actividad prematura de la maquinaria que controla el ciclo celular, lo que, entre otras cosas, hace que el material genético se rompa mientras intenta replicarse», dicen los investigadores.
«Comprender cómo funcionan estos medicamentos ayudar a mejorar la identificación de pacientes que podrían beneficiarse de su uso, y también de posibles combinaciones con otros fármacos que deberían explorarse o evitarse».
Muerte celular como resultado de la sobreactivación del ciclo celular
Uno de los más delicados e importantes Uno de los procesos que enfrentan las células en la división celular es la copia de material genético para su posterior distribución a las células hijas. Si esto sucede de manera anormal, las células pueden acumular mutaciones que las vuelven inestables e incluso cancerosas.
En 2016, el equipo de Fernández-Capetillo publicó un artículo en la revista Nature Structural & Molecular Biology, en el que demostraron que USP7 acompaña a la cohorte de moléculas que forman parte del grupo replisoma de proteínas involucradas en la copia del ADN para eliminar etiquetas o señales específicas llamadas ubiquitinas de los lugares del genoma donde se está copiando el ADN, facilitando así el proceso de replicación. Ya en ese momento, los investigadores sospecharon que, además de regular la replicación del ADN, los inhibidores de la USP7 también podrían afectar el ciclo celular.
El desarrollo farmacéutico de los inhibidores de la USP7 como agentes anticancerígenos se ha basado principalmente en su capacidad para activar la proteína supresora de tumores P53, que es un potente inductor del suicidio celular. Sin embargo, en el artículo de 2016 mencionado anteriormente, el grupo de Fernández-Capetillo ya demostró que los efectos de estos inhibidores en la replicación del genoma no estaban relacionados únicamente con P53: «Nuestros datos indican que USP7 es esencial para la replicación del genoma en células con o sin p53». dijeron.
Entonces, si no es a través de P53, ¿cómo pueden estos inhibidores hacer que las células tumorales mueran? El artículo publicado esta semana muestra que los medicamentos tienen un efecto directo sobre la maquinaria del ciclo celular que regula la división celular. Específicamente, los investigadores encontraron que el tratamiento con estos inhibidores desencadena la activación prematura y generalizada de la proteína CDK1, un impulsor clave del ciclo celular, que conduce a la división celular descontrolada, al daño del ADN y, en última instancia, a la muerte celular.
Potencial terapias combinadas
El hecho de que los inhibidores de la USP7 actúen desregulando la CDK1 abre la puerta a posibles combinaciones terapéuticas que podrían aumentar la eficacia de estos fármacos en pacientes con cáncer. Según los investigadores del artículo, existen varias terapias anticancerígenas en ensayos clínicos que están actuando al mismo nivel, es decir, favoreciendo la activación prematura de CDK1, como los inhibidores de ATR o WEE1. “El efecto de la combinación de inhibidores de USP7 junto con otros inhibidores que también promueven la actividad de CDK1 podría ser sinérgico y aumentar los efectos anticancerígenos de estos compuestos en pacientes con cáncer”, explica Fernández-Capetillo. «Además, también anticipamos que los medicamentos que disminuyen la actividad de CDK1 reducirán la eficacia de los inhibidores de USP7».
Los hallazgos de este nuevo estudio también tienen otras implicaciones importantes para el uso de estos compuestos inhibidores de USP7, ya que confirman las observaciones de 2016 que sugirieron que estos medicamentos pueden ser efectivos independientemente de si los tumores expresan P53 o no. La idea original de que los inhibidores de USP7 funcionan mediante la estimulación de P53 restringía su uso potencial a aquellos pacientes cuyos tumores expresan esta proteína, lo que ocurre en poco menos del 50% de los casos. Por lo tanto, el hallazgo de que estos agentes funcionan mediante un mecanismo independiente de P53 abre su uso potencial a un número mucho mayor de pacientes. Actualmente, el grupo de Fernández-Capetillo se está enfocando en descubrir nuevos mecanismos de resistencia a las terapias contra el cáncer, incluidos los inhibidores de USP7, para mejorar su eficacia en la clínica.
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Científicos han descubierto un código de señales que regula la duplicación del genoma Más información: Antonio Galarreta et al, USP7 limita la actividad de CDK1 a lo largo del ciclo celular, The EMBO Journal (2021) . DOI: 10.15252/embj.201899692 Información de la revista: EMBO Journal , Nature Structural & Molecular Biology
Proporcionado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España Cita: Los investigadores explican la toxicidad de inhibidores de USP7, en desarrollo para el tratamiento del cáncer (16 de abril de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-toxicity-usp7-inhibitors-cancer-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.