Uso de anticuerpos como cazadores de patógenos
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A nivel microscópico, los humanos enfrentan una amenaza existencial todos los días. Todo tipo de pequeños patógenos, como bacterias y virus, trabajan constantemente para ingresar a nuestros cuerpos, reproducirse y continuar con su especie, lo que, desafortunadamente para nosotros, a menudo conduce a enfermedades y, a veces, a la muerte.
Afortunadamente, los humanos y otros mamíferos han desarrollado algunas formas de evitar ese destino. Durante millones de años, nuestro sistema inmunológico evolucionó para detectar a los invasores y destruirlos antes de que ataquen, manteniendo nuestros cuerpos seguros y saludables.
Una parte clave de ese sistema, una clase de proteínas llamadas anticuerpos, patrulla constantemente nuestros tejidos en busca de amenazas específicas. que han atacado el cuerpo antes. Cuando un anticuerpo detecta un patógeno que reconoce, puede adherirse al invasor, bloquear algunas de sus funciones y enviar una señal al resto del sistema inmunitario para que se deshaga del malo.
Ellos’ Son moléculas elegantes, dice Chuck Shoemaker, y pueden usarse para una variedad de terapias médicas. Shoemaker, profesor del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Salud Global de la Escuela Cummings, está trabajando actualmente para aprovechar el conjunto de habilidades único de los anticuerpos como cazadores de patógenos. En última instancia, dice, su objetivo es potenciar sus habilidades en el laboratorio y usar los ber-anticuerpos resultantes como componentes de nuevos tratamientos para enfermedades mortales.
Shoemaker trabaja específicamente con anticuerpos de camélidos (animales como las alpacas) , que tienen una estructura más simple que la mayoría de los otros anticuerpos de mamíferos y pueden ser rediseñados mucho más fácilmente para su uso en terapias o pruebas de diagnóstico.
Para hacer estas moléculas, Shoemaker inmuniza a una alpaca contra un patógeno específico , luego toma una muestra de sangre que contiene sus células productoras de anticuerpos. Luego extrae el ADN que codifica para esos anticuerpos, lo edita en el laboratorio y lo usa para crear nuevas moléculas de anticuerpos mejoradas.
«Usando ese método, podemos unir dos o más anticuerpos como un solo proteína. Esas moléculas pueden realizar nuevas funciones que no son posibles con los anticuerpos convencionales», dice. «Podemos diseñarlos para que se dirijan a casi cualquier agente patógeno, desde células cancerosas hasta patógenos infecciosos, con alta potencia y especificidad».
Los anticuerpos en sí mismos no siempre hacen el trabajo sucio. Su trabajo es a menudo actuar como una especie de dispositivo de búsqueda que puede guiar a otras moléculas en el cuerpo a un objetivo específico. Pero el hecho de que puedan aferrarse a un objetivo específico por sí mismos no es poca cosa, de hecho, a veces puede ser suficiente para detener una enfermedad, dice Shoemaker. Si sus anticuerpos creados en el laboratorio se adhieren al extremo comercial de una molécula tóxica, señala, pueden evitar que esa molécula interactúe con cualquier otra cosa, haciéndola inofensiva.
Evitar el botulismo
Durante un trabajo reciente con científicos de la Universidad de Nueva York y el Hospital General de Massachusetts, el equipo de Shoemaker hizo precisamente eso. En un par de estudios publicados recientemente en la revista Science Translational Medicine, él y sus colegas demostraron que los anticuerpos especialmente diseñados podrían ayudar a tratar los casos de botulismo, una enfermedad paralítica rara pero mortal relacionada con el tétanos.
La enfermedad en sí La causa más común es comer alimentos enlatados contaminados con la bacteria Clostridium botulinum, que produce una poderosa toxina que ingresa al cuerpo y ataca las neuronas motoras. Más preocupante es que también es una amenaza bioterrorista muy peligrosa, señala Shoemaker. La sustancia se abre camino hacia las propias neuronas, anula su capacidad de enviar señales a los músculos y deja a los pacientes incapaces de respirar por sí mismos.
Es una manera bastante horrible de hacerlo, y en este momento hay no hay antídotos disponibles una vez que se establece. Pero al diseñar un anticuerpo de camélido diseñado que podría unirse a la toxina, Shoemaker le dio a sus colaboradores un medio para revertir sus efectos mortales en animales de laboratorio.
«El anticuerpo que creamos se une a una parte de la toxina llamada proteasa, que normalmente mastica las proteínas dentro de la neurona y evita que la célula envíe señales neurológicas. Sin embargo, si inhibes la proteasa con un anticuerpo, ya no puede masticarlas y la neurona puede recuperarse», dice.
Por lo general, los anticuerpos no pueden ingresar a las neuronas por sí solos, por lo que Shoemaker y sus colaboradores necesitaban unirlos a un vehículo que pudiera hacerlo: una variante inactiva de la toxina del botulismo. Durante millones de años, señala, esa molécula ha evolucionado para encontrar neuronas en el cuerpo, hacer un túnel en su interior y bloquear procesos neurológicos clave.
Para aprovechar esas propiedades, los colaboradores de Shoemaker diseñaron ADN que incorporaba tanto una receta para esa toxina como una receta para un nuevo anticuerpo, creando una sola proteína que hizo ambos trabajos. En un extremo, contenía un conjunto de herramientas que invaden las neuronas; por el otro, llevaba un anticuerpo personalizado que impedía que la neurotoxina botulínica real siguiera paralizando a su huésped.
Prevención de otras enfermedades
Es un enfoque innovador y no se detiene en el botulismo, dice Shoemaker. Al combinar el anticuerpo correcto con el sistema de administración correcto, es posible prevenir muchas otras enfermedades antes de que causen estragos en el cuerpo.
Shoemaker planea continuar colaborando con otros laboratorios y compañías de biotecnología para diseñar nuevas terapias basado en anticuerpos de camélidos. Una idea en proceso, dice, es un aerosol que cubre las fosas nasales de los pacientes con anticuerpos para COVID-19, deteniendo de manera efectiva las partículas del virus a medida que se inhalan.
Otra involucra probióticos cubiertos de anticuerpos que, una vez ingerido, puede inmovilizar los patógenos en el intestino para evitar que establezcan infecciones, una medida preventiva que podría reducir la propagación de enfermedades diarreicas, una de las principales causas de muerte en todo el mundo entre los niños menores de cinco años.
«Es mucho más fácil prevenir una enfermedad que curarla», dice Shoemaker. «Si intenta bloquear una infección desde el principio, solo tiene que detener una pequeña cantidad de patógenos invasores. Si espera, esos patógenos se reproducirán en el cuerpo y se convertirán en grandes cantidades que son muy difíciles de tratar», dijo. dice.
«Al usar el nuevo ARN sintético y agentes de terapia génica basados en virus como los que ahora se usan para muchas vacunas COVID-19, podemos diseñar y entregar rápidamente nuestros anticuerpos para tratar y proteger a los pacientes contra todo tipo de enfermedades», añade. «Realmente es solo nuestra imaginación la que nos limita».
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Nuevos hallazgos sobre el sistema inmunitario podrían acelerar la producción «bajo demanda» de fármacos y vacunas basados en anticuerpos Más información: Shin-Ichiro Miyashita et al. La administración de anticuerpos de un solo dominio en las neuronas mediante una plataforma basada en toxinas quiméricas es terapéutica en modelos de botulismo en ratones, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz4197
Patrick M. McNutt et al. La administración neuronal de anticuerpos tiene efectos terapéuticos en modelos animales de botulismo, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abd7789 Información de la revista: Science Translational Medicine