Diseñar mejores fármacos de anticuerpos con inteligencia artificial
El aprendizaje automático ayuda a desarrollar fármacos de anticuerpos óptimos. Crédito: ETH Zurich
Los anticuerpos no solo son producidos por nuestras células inmunitarias para combatir virus y otros patógenos en el cuerpo. Desde hace algunas décadas, la medicina también utiliza anticuerpos producidos por la biotecnología como fármacos. Esto se debe a que los anticuerpos son extremadamente buenos para unirse específicamente a estructuras moleculares de acuerdo con el principio de llave y candado. Su uso va desde la oncología hasta el tratamiento de enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas.
Sin embargo, el desarrollo de tales fármacos de anticuerpos es cualquier cosa menos simple. El requisito básico es que un anticuerpo se una a su molécula diana de manera óptima. Al mismo tiempo, un fármaco de anticuerpos debe cumplir una serie de criterios adicionales. Por ejemplo, no debería desencadenar una respuesta inmunitaria en el cuerpo, debería ser eficiente para producir usando biotecnología y debería permanecer estable durante un largo período de tiempo.
Una vez que los científicos hayan encontrado un anticuerpo que se une a la estructura de diana molecular deseada, el proceso de desarrollo está lejos de terminar. Más bien, esto marca el comienzo de una fase en la que los investigadores utilizan la bioingeniería para tratar de mejorar las propiedades del anticuerpo. Los científicos dirigidos por Sai Reddy, profesor del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Biosistemas de ETH Zurich en Basilea, ahora han desarrollado un método de aprendizaje automático que respalda esta fase de optimización, lo que ayuda a desarrollar fármacos de anticuerpos más efectivos.
Los robots no pueden manejar más de unos pocos miles
Cuando los investigadores optimizan una molécula de anticuerpo completa en su forma terapéutica (es decir, no solo un fragmento de un anticuerpo), solía comenzar con un candidato principal de anticuerpo que se une razonablemente bien a la estructura objetivo deseada. Luego, los investigadores mutan aleatoriamente el gen que porta el modelo del anticuerpo para producir unos pocos miles de candidatos a anticuerpos relacionados en el laboratorio. El siguiente paso es buscar entre ellos para encontrar los que se unen mejor a la estructura de destino. «Con los procesos automatizados, se pueden probar unos cuantos miles de candidatos terapéuticos en un laboratorio. Pero en realidad no es factible examinar más que eso», dice Reddy. Por lo general, la mejor docena de anticuerpos de esta evaluación pasan al siguiente paso y se analizan para determinar qué tan bien cumplen con los criterios adicionales. «En última instancia, este enfoque le permite identificar el mejor anticuerpo de un grupo de unos pocos miles», dice.
El grupo de candidatos aumentó enormemente gracias al aprendizaje automático
Reddy y sus colegas ahora están utilizando el aprendizaje automático para aumentar el conjunto inicial de anticuerpos que se analizarán a varios millones. «Cuantos más candidatos haya para elegir, mayores serán las posibilidades de encontrar uno que realmente cumpla con todos los criterios necesarios para el desarrollo de fármacos», dice Reddy.
Los investigadores de ETH proporcionaron la prueba de concepto para su nuevo método que utiliza el fármaco contra el cáncer de anticuerpos Herceptin de Roche, que ha estado en el mercado durante 20 años. «Pero no buscábamos hacer sugerencias sobre cómo mejorarlo; no se puede simplemente cambiar retroactivamente un medicamento aprobado», explica Reddy. «Nuestra razón para elegir este anticuerpo es porque es bien conocido en la comunidad científica y porque su estructura está publicada en bases de datos de acceso abierto».
Predicciones por computadora
Partiendo de la secuencia de ADN del anticuerpo Herceptin, los investigadores de ETH crearon alrededor de 40,000 anticuerpos relacionados utilizando un método de mutación CRISPR que desarrollaron hace unos años. Los experimentos mostraron que 10.000 de ellos se unían bien a la proteína diana en cuestión, una proteína específica de la superficie celular. Los científicos utilizaron las secuencias de ADN de estos 40 000 anticuerpos para entrenar un algoritmo de aprendizaje automático.
Luego aplicaron el algoritmo entrenado para buscar en una base de datos de 70 millones de secuencias potenciales de ADN de anticuerpos. Para estos 70 millones de candidatos, el algoritmo predijo qué tan bien se unirían los anticuerpos correspondientes a la proteína objetivo, lo que dio como resultado una lista de millones de secuencias que se esperaba que se unieran.
Usando más modelos informáticos, los científicos predijeron qué tan bien estos millones de secuencias cumplirían los criterios adicionales para el desarrollo de fármacos (tolerancia, producción, propiedades físicas). Esto redujo el número de secuencias candidatas a 8000.
Se encontraron anticuerpos mejorados
De la lista de secuencias candidatas optimizadas en su computadora, los científicos seleccionaron 55 secuencias para producir anticuerpos en el laboratorio y caracterizar sus propiedades. Experimentos posteriores demostraron que varios de ellos se unían incluso mejor a la proteína diana que el propio Herceptin, además de ser más fáciles de producir y más estables que el Herceptin. «Una nueva variante puede incluso ser mejor tolerada en el cuerpo que Herceptin», dice Reddy. «Se sabe que Herceptin desencadena una respuesta inmunitaria débil, pero esto no suele ser un problema en este caso». Sin embargo, es un problema para muchos otros anticuerpos y es necesario prevenir para el desarrollo de fármacos.
Los científicos de ETH ahora están aplicando su método de inteligencia artificial para optimizar los fármacos de anticuerpos que están en desarrollo clínico. Con este fin, recientemente fundaron deepCDR Biologics, spin-off de ETH, que se asocia con empresas biotecnológicas y farmacéuticas tanto en etapa inicial como establecidas para el desarrollo de fármacos de anticuerpos.
El estudio se publica en Nature Biomedical Engineering.
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Nuevo método facilita el desarrollo de fármacos basados en anticuerpos Más información: Optimización de anticuerpos terapéuticos al predecir la especificidad del antígeno a partir de la secuencia del anticuerpo a través del aprendizaje profundo, Nature Biomedical Engineering, DOI: 10.1038 /s41551-021-00699-9 Información de la revista: Nature Biomedical Engineering
Proporcionado por ETH Zurich Cita: Diseño de mejores fármacos de anticuerpos con inteligencia artificial (2021, 15 de abril ) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-antibody-drugs-artificial-intelligence.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.