Los juegos del hambre: Descubriendo el secreto del interruptor del hambre en el cerebro
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Tener hambre constantemente, sin importar cuánto comas, es la lucha diaria de las personas con defectos genéticos en los controles del apetito del cerebro , y a menudo termina en obesidad severa. En un estudio publicado en Science el 15 de abril, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, junto con colegas de la Universidad Queen Mary de Londres y la Universidad Hebrea de Jerusalén, revelaron el mecanismo de acción del interruptor maestro del hambre en el cerebro. : el receptor de melanocortina 4, o receptor MC4 para abreviar. También han aclarado cómo este interruptor lo activa el setmelanotide (Imcivree), un fármaco recientemente aprobado para el tratamiento de la obesidad severa provocada por ciertos cambios genéticos. Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre la forma en que se regula el hambre y pueden ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad.
El receptor MC4 está presente en una región del cerebro llamada hipotálamo, dentro de un grupo de neuronas que calculan el balance de energía del cuerpo mediante el procesamiento de una variedad de señales metabólicas relacionadas con la energía. Cuando el MC4 está activado, o «encendido» como normalmente lo está, envía comandos que nos hacen sentir llenos, lo que significa que, desde la perspectiva del cerebro, nuestro estado predeterminado es la saciedad. Cuando nuestros niveles de energía caen, el grupo hipotalámico produce una hormona de «hora de comer» que inactiva o apaga el receptor MC4, enviando una señal de «tener hambre». Después de comer, se libera una segunda hormona, «Estoy lleno». Se une al mismo sitio activo en el MC4, reemplazando la hormona del hambre y volviendo a encender el receptor, devolviéndonos al valor predeterminado de saciedad. Las mutaciones que inactivan el MC4 hacen que las personas sientan hambre constantemente.
El MC4 es un objetivo principal para los medicamentos contra la obesidad, como la setmelanotida, precisamente porque es un interruptor maestro: encenderlo puede controlar el hambre y evitar todos los otras señales relacionadas con la energía. Pero hasta ahora se desconocía cómo funciona exactamente este interruptor del hambre.
El nuevo estudio comenzó con la situación de una familia en la que al menos ocho miembros, aquejados de hambre persistente, eran severamente obesos con una índice de masa corporal de más de 70, es decir, aproximadamente el triple de la norma. Su historial médico llamó la atención de Hadar Israeli, un estudiante de medicina que busca un doctorado. estudios sobre los mecanismos de la obesidad bajo la dirección del Dr. Danny Ben-Zvi en la Universidad Hebrea de Jerusalén. A Israel le llamó la atención el hecho de que la difícil situación de la familia se debía a una sola mutación que existía en la familia: una que afectaba al receptor MC4. Se dirigió al Dr. Moran Shalev-Benami del Departamento de Biología Química y Estructural de Weizmann y le preguntó si los nuevos avances en microscopía electrónica podrían ayudar a explicar cómo esta mutación en particular podría producir un efecto tan devastador.
Shalev-Benami lanzó un estudiar la estructura de MC4, invitando a Israel a unirse a su laboratorio como científica visitante. Junto con la Dra. Oksana Degtjarik, becaria postdoctoral en el laboratorio, Israel aisló grandes cantidades de receptor MC4 puro de las membranas celulares, permitió que se uniera con setmelanotida y determinó su estructura 3D mediante microscopía electrónica criogénica. El estudio se realizó en colaboración con los equipos del Dr. Peter J. McCormick de la Universidad Queen Mary de Londres y de la Prof. Masha Y. Niv de la Universidad Hebrea de Jerusalén.
La estructura 3D reveló que setmelanotide activa el receptor MC4 al ingresar a su bolsillo de unión, es decir, al presionar directamente el interruptor molecular que señala la saciedad, incluso con más potencia que la hormona natural de la saciedad. También resultó que el fármaco tiene un ayudante sorprendente: un ion de calcio que entra en el bolsillo, mejorando la unión del fármaco al receptor. En experimentos bioquímicos y computacionales, los científicos encontraron que, de manera similar a la droga, el calcio también ayuda a la hormona natural de la saciedad.
McCormick: «El calcio ayudó a la hormona de la saciedad a activar el receptor MC4 mientras interfería con la hormona del hambre y reducía su actividad».
«Este fue un hallazgo verdaderamente inesperado», dice Shalev-Benami. «Aparentemente, la señal de saciedad puede competir con éxito con la señal de hambre porque se beneficia de la ayuda del calcio, que ayuda al cerebro a restaurar la sensación de ‘Estoy lleno’ después de comer».
La estructura de MC4 también reveló que la entrada del fármaco provoca cambios estructurales en el receptor, estos cambios parecen iniciar las señales dentro de las neuronas que conducen a la sensación de saciedad. El estudio ha explicado cómo las mutaciones en el receptor MC4 pueden interferir con esta señalización, lo que lleva a que nunca acabar con el hambre y, en última instancia, con la obesidad.
Además, los científicos han identificado puntos críticos que distinguen de forma crucial al MC4 de receptores similares de la misma familia. Esto debería permitir diseñar fármacos que se unan solo al MC4, evitando los efectos secundarios. que pueden ser causados por interacciones con otros receptores.
«Nuestros hallazgos pueden ayudar a desarrollar medicamentos contra la obesidad mejorados y más seguros que se dirigirán a MC4R con mayor precisión», dice Shalev-Benami.
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Un nuevo fármaco para ayudar a pacientes jóvenes con obesidad genética Más información: «Structure Reveals the Activation Mechanism of the MC4 Receptor to Initiate Satiation Signaling» Science (2021). science.sciencemag.org/lookup/ … 1126/science.abf7958 Información de la revista: Science
Proporcionado por el Instituto Weizmann de Ciencias Cita: Los juegos del hambre: Descubriendo el secreto del interruptor del hambre en el cerebro ( 2021, 15 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-hunger-games-uncovering-secret-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.