Científicos identifican posibles fármacos candidatos para la leucemia pediátrica mortal
El bloqueo de la señalización de JAK1 ralentizó el crecimiento de las células cancerosas de la leucemia mieloide aguda (LMA) con el subtipo CALM-AF10 (derecha) en comparación con las células cancerosas que tenían la señalización de JAK1 (izquierda). Estos hallazgos indican que los inhibidores de JAK1 existentes pueden ser una opción de tratamiento prometedora para este cáncer. Crédito: Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Los científicos han demostrado que dos fármacos candidatos existentes, los inhibidores de JAK y Mepronhold, tienen potencial como tratamientos para un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA) mortal que es más común en los niños.
Los científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute han demostrado que dos fármacos candidatos existentes, los inhibidores de JAK y Mepronhold, tienen potencial como tratamientos para un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA) mortal que es más común en los niños. El estudio fundamental, publicado en la revista Blood, es un primer paso para encontrar tratamientos efectivos para el cáncer de sangre difícil de tratar.
«Si bien se han encontrado terapias altamente exitosas para otros tipos de cáncer de sangre, la mayoría de los niños diagnosticados con este subtipo de AML todavía se tratan con quimioterapias tóxicas y fuertes», dice Ani Deshpande, Ph.D., profesora asistente en el Centro de Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de Sanford Burnham Prebys y autora principal del estudio. «Estamos entusiasmados con este estudio porque descubrimos dos objetivos terapéuticos prometedores para los cuales ya existen medicamentos, lo que prepara el escenario para posibles ensayos clínicos».
La LMA a menudo es causada por una fusión cromosómica cuando parte de un cromosoma se adhiere a otro cromosoma, lo que da como resultado una proteína fusionada que impulsa el crecimiento descontrolado de células sanguíneas inmaduras. Hay docenas de proteínas de fusión diferentes que pueden causar el cáncer, y las tasas de supervivencia pueden variar según el tipo de fusión. Este estudio se centró en un subtipo de AML con fusiones que involucran una proteína llamada AF10, que es común en la AML pediátrica y más mortal. Muchos niños con estos subtipos no sobreviven mucho tiempo; y si un niño responde al tratamiento, a menudo tiene efectos secundarios debilitantes de por vida que se derivan de recibir quimioterapia a una edad temprana.
«Después de que Luke luchó contra la AML, aprendimos que hay poco o ningún tratamiento opciones para su tipo de fusión y que este tipo de investigación del cáncer no cuenta con fondos suficientes», dice Rena Johnson, cofundadora de la Fundación Luke Tatsu Johnson, que financió parcialmente la investigación. «Estos hallazgos me llenan de esperanza de un futuro en el que niños como Luke puedan crecer y prosperar».
Dirigirse a las fusiones específicas del cáncer
Cuando las fusiones cromosómicas se identificaron por primera vez como una causa de AML, los investigadores del cáncer tenían la esperanza de que se pudieran encontrar tratamientos con relativa facilidad. La proteína producida por la fusión es exclusiva de las células cancerosas y proporciona un objetivo que podría destruir tumores de forma selectiva y preservar las células sanas.
«Uno de los medicamentos contra el cáncer más exitosos jamás desarrollados, Gleevec, en realidad se dirige a una proteína de fusión Este fármaco derrite los tumores en personas con otro tipo de cáncer de la sangre, leucemia mielógena crónica o leucemia mieloide crónica», explica Deshpande. «Sin embargo, tuvimos un poco de suerte porque la proteína de fusión a la que se dirige Gleevec es una quinasa, un tipo de proteína contra la cual es relativamente fácil fabricar medicamentos. Ahora sabemos que la mayoría de las fusiones involucran otros tipos de proteínas, como factores de transcripción o modificadores de la cromatina. , que no se pueden drogar tan fácilmente».
Para superar este obstáculo, Deshpande y su equipo se pusieron creativos. Los científicos decidieron mapear qué interaccionadores de proteínas son «amigos» de las proteínas de fusión anormales AF10, aprovechando los modelos de ratón que permiten activar y desactivar la producción de la proteína. Este trabajo reveló que las proteínas de fusión AF10 activan las proteínas de señalización inflamatoria JAK1 y STAT3, ambas dianas farmacológicas para las que ya existen inhibidores. Los científicos demostraron que tanto los inhibidores de JAK1 como los de STAT3 redujeron el crecimiento de las células de AML humana; y que Mepron, un inhibidor de STAT3, derritió los tumores AML y prolongó la supervivencia en ratones con la mutación CALM-AF10.
«Curiosamente, muchas personas con AML ya reciben Mepron para protegerse contra la infección después de un trasplante de médula ósea, y el análisis sugiere que está relacionado con mejores resultados. Nuestros estudios muestran que los pacientes positivos para la fusión AF10 pueden beneficiarse de este medicamento», dice Bo-Rui Chen, Ph.D., quien completó el estudio como investigador postdoctoral en el laboratorio Deshpande, y es el co-primer autor del estudio. «También estamos muy entusiasmados con nuestros hallazgos porque un inhibidor de JAK ya está aprobado por la FDA y muchos otros se están desarrollando para trastornos autoinmunes, lo que significa que podrían llevarse a la clínica con relativa rapidez».
Los científicos tenga cuidado de que, si bien los resultados son emocionantes, se necesitan más datos antes de que los niños o adultos con estos subtipos de AML puedan comenzar a recibir los fármacos candidatos.
«Antes de que podamos proceder a ensayos clínicos que prueben estos fármacos en personas con estos subtipos de AML, necesitamos probar ambos medicamentos en cohortes más grandes de modelos de ratones», dice Anagha Deshpande, Ph.D., investigadora asociada principal en el laboratorio de Deshpande y coautora principal del estudio. «Sin embargo, si esos estudios son favorables, el desarrollo clínico se acelerará dado que ya se sabe que estos medicamentos son seguros en humanos».
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Los investigadores encuentran que las fusiones de NTRK son más comunes de lo esperado en tumores pediátricos Más información: Bo-Rui Chen et al. Una cascada de señalización inflamatoria mediada por JAK/STAT impulsa la oncogénesis en la LMA reorganizada por AF10, Blood (2021). DOI: 10.1182/blood.2020009023 Información de la revista: Blood
Proporcionado por Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Cita: Los científicos identifican posibles fármacos candidatos para la leucemia pediátrica mortal (2021 , 14 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-scientists-potential-drug-candidates-deadly.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.