Más cerca de los humanos: el modelo de ratón reproduce con mayor precisión la enfermedad del hígado graso
Crédito: CC0 Public Domain
La enfermedad del hígado graso no alcohólico humano (NAFLD, por sus siglas en inglés) es una afección poco conocida que aumenta significativamente el riesgo de inflamación, fibrosis y cáncer y finalmente requiere un trasplante de hígado.
«La NAFLD ha sido difícil de estudiar principalmente porque no teníamos un buen modelo animal», dijo el autor correspondiente, el Dr. Karl-Dimiter Bissig, quien estuvo en Baylor durante el desarrollo de este proyecto y ahora está en la Universidad de Duke.
La enfermedad tiene componentes tanto genéticos como nutricionales, que han sido difíciles de entender en estudios humanos, y los modelos murinos hasta ahora no habían reflejado con precisión las características típicas de los hígados humanos con la enfermedad.
Parte ratón , parte humana
«Nuestro objetivo era tener un modelo de ratón que nos permitiera estudiar el trastorno y probar posibles tratamientos», dijo la coautora principal, la Dra. Beatrice Bissig-Choisat, profesora asistente en la Universidad de Duke. . «Aplicando la experiencia de años de nuestro laboratorio en el desarrollo de modelos de ratones quiméricos, aquellos que combinan células humanas y murinas, desarrollamos ratones con hígados que eran en parte humanos y en parte murinos».
El equipo alimentó una dieta rica en grasas para los ratones quiméricos durante 12 semanas, luego observaron los hígados al microscopio y también estudiaron sus funciones metabólicas y expresión génica, comparándolos con los de ratones normales y humanos con NAFLD.
«Nos sorprendió por las sorprendentes diferencias que observamos bajo el microscopio», dijo Bissig. «En el mismo hígado, las células del hígado humano se llenaron de grasa, una característica típica de la enfermedad humana, mientras que las células del hígado del ratón permanecieron normales».
A continuación, los investigadores analizaron los productos del metabolismo, en particular el metabolismo de las grasas, de las células hepáticas humanas en el modelo de ratón e identificó firmas de EHGNA clínica.
«Por ejemplo, cuando los ratones que recibieron células hepáticas humanas se alimentaron con una dieta rica en grasas, comenzaron para mostrar características del metabolismo del colesterol que se parecían más a lo que muestra un paciente que a lo que mostraron otros modelos animales anteriores», dijo la coautora principal, la Dra. Michele Alves-Bezerra, instructora de fisiología molecular y biofísica en Baylor. «Hicimos la misma observación con respecto a los genes que se regulan después de la dieta alta en grasas. Todos los análisis apuntaron a que el metabolismo del colesterol cambió en este modelo de una manera que se asemeja mucho a lo que vemos en los humanos».
Los investigadores también investigaron si los perfiles de expresión génica de las células hepáticas humanas en el modelo quimérico respaldaban los hallazgos microscópicos y metabólicos.
«Descubrimos que, en comparación con las células hepáticas de ratón normales en nuestro modelo, la grasa Las células hepáticas humanas cargadas tenían niveles más altos de transcripciones de genes para las enzimas involucradas en la síntesis del colesterol», dijo el coautor, el Dr. Neil McKenna, profesor asociado de biología molecular y celular y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. «Queríamos ver si este también era el caso en los hígados humanos con NAFLD».
El equipo usó la plataforma basada en la web llamada Signaling Pathways Project para crear un consenso NAFLD, que examina estudios clínicos publicados previamente para identificar transcritos cuya expresión es consistentemente diferente entre los hígados NAFLD y los sanos.
«Usando el consenso NAFLD descubrimos que, de hecho, en comparación con los hígados normales, los hígados NAFLD tienen niveles consistentemente más altos de transcripciones de enzimas de síntesis de colesterol». McKenna dijo. «Esta es una confirmación adicional de la precisión clínica de nuestro modelo NAFLD».
En conjunto, la evidencia de microscopía, metabólica y de transcripción génica respalda que el modelo quimérico reproduce fielmente la NAFLD clínica. Con este modelo, los investigadores tienen la oportunidad de avanzar en la comprensión y el tratamiento de esta grave afección para la que no existe una terapia eficaz.
No del todo humano
Otra contribución importante de este trabajo es que muestra claramente que las células humanas y murinas pueden ser muy diferentes en sus respuestas a factores como la dieta, y tenemos que tener cuidado al interpretar los estudios con ratones de las condiciones humanas», dijo Bissig.
«Aquí tener un modelo en el que las células hepáticas humanas respondan como en los humanos. Proponemos que este modelo se pueda utilizar para comprender mejor la NAFLD y para identificar terapias efectivas».
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Un nuevo estudio implica a las células B impulsoras de la enfermedad en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso. Más información: Beatrice Bissig-Choisat et al, Un modelo de ratón quimérico de hígado humano para la enfermedad del hígado graso no alcohólico, JHEP Reports (2021). DOI: 10.1016/j.jhepr.2021.100281 Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Más cerca del ser humano: el modelo de ratón reproduce con mayor precisión la enfermedad del hígado graso (13 de abril de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-closer-human-mouse-accurately-fatty.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.