Nueva técnica resuelve la estructura de la cápside del VIH y podría ser un modelo de antivirales dirigidos a la cápside
Estructura de una cápside del VIH. (Izquierda) Vista de corte central de una partícula similar al virus del VIH con una toxina formadora de poros en la membrana. (Centro) Modelo atómico de una cápside de VIH. (Derecha) Mapa de densidad de los componentes de la cápside del VIH. Crédito: Science Advances
Una nueva técnica que utiliza la tomografía electrónica y el promedio de subtomogramas en el Centro de imágenes biológicas de electrones (eBIC) de Diamond ha resuelto la estructura de la cápside del VIH sola y en conjunto con los factores del huésped. Este trabajo también condujo a la construcción de un modelo atomístico de toda la cápside del VIH utilizando información obtenida de la tomografía electrónica, que el equipo cree que podría servir como modelo para el desarrollo de antivirales dirigidos a la cápside.
El artículo de investigación, titulado «Estructuras crioET de alta resolución de la cápside nativa del VIH-1 en complejo con IP6 y CypA», se publica hoy (19 de noviembre) en Science Advances. El trabajo fue una colaboración entre científicos de la Universidad de Oxford, eBIC, la instalación nacional de microscopía crioelectrónica del Reino Unido dentro de Diamond Light Source y la Universidad de Delaware.
El equipo estuvo dirigido por el profesor Peijun Zhang, director del eBIC en Diamond y profesor de biología estructural en la Universidad de Oxford. El autor principal, el Dr. Tao Ni, de la Universidad de Oxford, dice: «A pesar de los esfuerzos mundiales para combatir el VIH/SIDA y el logro de los tratamientos antivirales, todavía hay aproximadamente 38 millones de personas con VIH/SIDA sin una cura completa hasta el momento».
Explica que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus; su genoma de ARN está encapsulado dentro de una cápside de forma cónica. Durante la infección, el VIH se ensambla y brota como viriones inmaduros con poliproteína Gag, que pasa por un proceso de maduración, un paso que implica proteólisis y cambios conformacionales, que se convierte de una forma esférica inmadura a una cápside cónica madura. La cápside desempeña múltiples funciones esenciales durante la etapa inicial de la replicación del VIH-1, incluida la protección del genoma de las respuestas inmunitarias innatas celulares y el fomento de la transcripción inversa, así como la regulación del transporte intracelular y la entrada al núcleo. Muchas de estas funciones se ven afectadas por sus interacciones con factores de la célula huésped y moléculas pequeñas.
Sin embargo, debido a la propiedad metaestable de la cápside del VIH-1, aislar cápsides nativas completamente intactas en cantidades y concentraciones adecuadas para análisis estructurales de alta resolución ha sido un desafío; la cápside sufre una disociación artificial después de que la membrana se disuelve con detergente, un método tradicional de purificación de la cápside.
«Para resolver este problema, el equipo de Peijun Zhang ideó un enfoque novedoso. En lugar de la extracción con detergente, perforamos la membrana de partículas similares al virus del VIH con una toxina que forma poros, lo que evita el trauma asociado con la lisis. de los viriones y el aislamiento de los núcleos, sino que también hace que la cápside sea accesible a factores celulares externos y moléculas pequeñas», dice el Dr. Ni.
Habiendo establecido el enfoque experimental, los autores investigaron las interacciones entre la cápside auténtica del VIH y un factor celular ciclofilina A (CypA) y un cofactor de molécula pequeña IP6 (hexakisfosfato de inositol). Luego, el equipo aplicó la tomografía electrónica y el promedio de subtomogramas a estas muestras.
Usando esta nueva técnica, el equipo resolvió las estructuras de la cápside del VIH sola y su complejo con CypA e IP6 con una resolución de alrededor de 5,4. Estas estructuras confirman el sitio de unión doble de IP6 en la cápside madura del VIH y brindan información sobre el papel de IP6 y CypA en la regulación de la estabilidad de la cápside del VIH.
El profesor Zhang dice: «En colaboración con el grupo del profesor Juan Perilla en la Universidad de Delaware, utilizando información derivada de la tomografía electrónica, también construimos un modelo atomístico de toda la cápside del VIH que podría servir como modelo para el desarrollo de antivirales dirigidos a la cápside. La perforación de la membrana del virus envuelto también proporciona un enfoque novedoso para estudiar la interacción huésped-virus para otros sistemas virales».
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Restricción de la infección por VIH-1 Más información: Tao Ni et al, Estructura de los núcleos nativos de VIH-1 y sus interacciones con IP6 y CypA, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abj5715. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj5715 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por Diamond Light Source Cita: Nueva técnica resuelve la estructura de la cápside del VIH y podría ser un modelo de antivirales dirigidos a la cápside (2021, 19 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-technique-hiv-capsid-blueprint-capsid-targeting.html Este documento está sujeto a los derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.