El tratamiento prometedor para la enfermedad de Alexander pasa del modelo de rata a los ensayos clínicos en humanos
Un sello distintivo de la enfermedad de Alexander es la acumulación de proteínas anormales llamadas fibras de Rosenthal, que se muestran aquí (en rojo) en el tejido cerebral de un estudio de un modelo de rata de la enfermedad. El estudio identificó un tratamiento potencial y ayudó a proporcionar datos preliminares para un ensayo clínico en humanos que ahora está en marcha. Crédito: Tracy Hagemann et al.
La enfermedad de Alexander es un trastorno neurológico raro y progresivo que no tiene cura ni tratamiento estándar. Pero un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison que involucra un modelo de rata de la enfermedad ofrece un tratamiento potencial para la condición típicamente fatal.
Es un paso significativo en los esfuerzos para ayudar a las personas con la enfermedad, dice Tracy Hagemann, científica sénior del UWMadison Waisman Center, quien dirigió el estudio junto con Albee Messing, profesora emérita de biociencias comparativas y fundadora del Alexander Disease Lab. Con el colega Michael Brenner de la Universidad de Alabama en Birmingham, Messing descubrió el gen responsable de la enfermedad de Alexander hace más de 20 años.
Las personas que nacen con la enfermedad de Alexander pueden desarrollar un cerebro y una cabeza agrandados, experimentar convulsiones o retraso en el desarrollo, tienen rigidez en sus brazos y piernas, y tienen discapacidades intelectuales. La enfermedad, que implica la destrucción de la materia blanca del cerebro, a menudo no se diagnostica hasta que los síntomas son pronunciados, dice Hagemann.
El nuevo estudio, publicado el 17 de noviembre en Science Translational Medicine, proporcionó datos preliminares fundamentales para un ensayo clínico en humanos que actualmente dirige Ionis Pharmaceuticals. Hagemann, Messing y Alexander Disease Lab no están directamente involucrados.
Sin embargo, en colaboración con Ionis Pharmaceuticals, los investigadores desarrollaron un tratamiento que consta de pequeños fragmentos de ADN llamados oligonucleótidos antisentido, que en su modelo de rata era capaz de apuntar al ARNm en las células y marcar el ARNm para su destrucción, impidiendo efectivamente que cree proteínas.
Una característica de la enfermedad de Alexander es la formación de agregados de proteínas anormales llamados fibras de Rosenthal, causadas por mutaciones en el gen que produce una proteína llamada GFAP. La conexión entre este GFAP anormal y la destrucción de la sustancia blanca que se observa en la enfermedad de Alexander aún no está clara, pero los cambios en la proteína son una parte intrínseca de la enfermedad en casi todos los casos.
Se desarrollaron estudios con un modelo de ratón. por Hagemann, Messing y sus colaboradores, y publicado hace tres años, mostró que los oligonucleótidos antisentido podían reducir GFAP y limpiar las fibras de Rosenthal. Sin embargo, los ratones solo muestran síntomas sutiles de la enfermedad de Alexander y los investigadores no pueden medir mejoras importantes en el comportamiento o la calidad de vida que pueden resultar del tratamiento.
El equipo de investigación pudo desarrollar un modelo de rata que representa mejor el daño de la sustancia blanca y las manifestaciones físicas que se observan en los seres humanos. El modelo también brinda mejores oportunidades para evaluar la mejoría de los síntomas en respuesta al tratamiento con oligonucleótidos antisentido.
«La enfermedad de Alexander se considera una leucodistrofia, en la que se desarrollan déficits de sustancia blanca y no vemos evidencia de eso o deterioro motor en el modelo del ratón», dice Hagemann. «Entonces, para un modelo preclínico, las ratas mejoraron mucho en comparación con los ratones».
Las ratas tratadas con oligonucleótidos antisentido antes de que desarrollaran síntomas físicos importantes permanecieron prácticamente indistinguibles de sus compañeros de camada sanos. Cuando comenzó el tratamiento después de que las ratas estuvieran gravemente dañadas, sus síntomas no solo mejoraron drásticamente; también experimentaron una reversión en parte del daño a su materia blanca.
Los oligonucleótidos antisentido, explica, «limpian los agregados de GFAP (o fibras de Rosenthal), y no solo podemos prevenir que la enfermedad Al tratar a los animales en una etapa temprana antes de que realmente muestren signos clínicos significativos, podemos tratarlos cuando están en su peor momento y ver la reversión de algunos de los fenotipos de la enfermedad».
En las personas, Hagemann dice, «estaremos felices si podemos detener el progreso de la enfermedad. Pero si realmente puede ver una reversión de los síntomas que ya han ocurrido, eso sería maravilloso».
Además de crear Como base para los ensayos clínicos, el modelo de rata también ha allanado el camino para estudiar aspectos de la enfermedad que aún no se comprenden, señala Hagemann, incluida la primera oportunidad de estudiar el vínculo entre las mutaciones de GFAP y los déficits de materia blanca en los mamíferos.
Estos desarrollos han sido posibles gracias a la extensión de Messing trabajo exhaustivo sobre la enfermedad de Alexander durante los últimos 25 años, así como las contribuciones de colegas de todo el mundo, agrega Hagemann. La «dedicación y compromiso de Messing con la investigación de la enfermedad de Alexander ha profundizado enormemente nuestra comprensión del trastorno».
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Los investigadores avanzan hacia la comprensión de la enfermedad de Alexander Más información: Tracy L. Hagemann et al, La terapia antisentido en un modelo de rata de la enfermedad de Alexander revierte la patología GFAP, los déficits de materia blanca, y discapacidad motora, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abg4711 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Universidad de Wisconsin-Madison Cita: El tratamiento prometedor para la enfermedad de Alexander pasa del modelo de rata a ensayos clínicos en humanos (2021, 17 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-treatment-alexander-disease-rat-human.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.