Investigadores descubren una forma en que se producen mutaciones genéticas durante la formación de óvulos y espermatozoides

Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público

A veces, la mejor manera de comprender un proceso biológico es interrumpir el proceso normal y analizar el resultado.

Es por eso que los investigadores del Instituto Sloan Kettering (SKI) utilizaron una cepa de ratones mutantes como un medio para descubrir nuevas pistas sobre el proceso de la meiosis, que forma óvulos y espermatozoides (también conocidos como células germinales). Los investigadores aprendieron cómo las rupturas en el ADN pueden conducir a tipos imprevistos de mutaciones dañinas. Comprender cómo surgen las mutaciones en las células germinales es importante porque pueden causar abortos espontáneos y enfermedades genéticas. La investigación se publicó el 17 de noviembre de 2021 en Cell.

«Esta investigación nos ha permitido aprender más sobre la meiosis a nivel molecular», dice la primera autora Agnieszka Lukaszewicz, científica investigadora principal que trabaja en el laboratorio. de Maria Jasin, miembro del Programa de Biología del Desarrollo de SKI. «Tenemos nuevos conocimientos sobre lo que sucede cuando algo sale mal».

Manejo de roturas de ADN para evitar errores

Gracias a la meiosis, los niños heredan una cantidad igual de material genético de cada padre. Pero cada espermatozoide u óvulo contiene solo la mitad del ADN de los padres. Después de que se fertiliza un óvulo, las dos mitades se unen para crear un embrión con un conjunto completo de cromosomas.

Una parte crucial de la meiosis ocurre cuando ambas hebras de ADN se rompen en el mismo lugar y luego son reparadas por un proceso llamado recombinación. Alrededor de 300 de estas roturas de doble cadena ocurren alrededor del genoma durante la formación normal de óvulos y espermatozoides. Las rupturas aseguran que el ADN de los padres se pueda reducir a la mitad, al mismo tiempo que dan como resultado una variación genética en la descendencia.

«Ya hay una gran cantidad de rupturas de doble cadena que ocurren durante la meiosis», dice el Dr. Jasin, autor principal del estudio. «El hallazgo importante aquí es que cuando hay demasiadas roturas de doble cadena, es posible que no se reparen adecuadamente, lo que lleva a mutaciones potencialmente graves que pueden transmitirse a la descendencia».

Una acumulación de daño

En la nueva investigación, el equipo se centró en ratones machos a los que les faltaba un gen llamado ATM. Las mutaciones en ATM están asociadas con el cáncer, porque impiden que las células reconozcan que tienen el ADN dañado, lo que permite que se acumulen muchas más mutaciones.

En este caso, los ratones sin ATM tenían células germinales con más más de 10 veces más roturas de doble cadena en su ADN, en comparación con lo que ocurriría durante la meiosis normal. Luego, el equipo analizó cómo se repararon o, más probablemente, cómo se repararon mal esas roturas.

Las roturas de doble cadena que ocurren en el ADN durante la meiosis generalmente se reparan mediante recombinación homóloga, un proceso que ocurre cuando el ADN dañado encuentra la secuencia genética coincidente. y une las dos secuencias. Esto ayuda a dividir el contenido de los cromosomas. Pero en los ratones a los que les faltaba el cajero automático, se descubrió que las roturas se reparaban mediante un proceso alternativo menos preciso. En este proceso, denominado unión de extremos no homólogos, los extremos rotos del ADN simplemente se vuelven a unir. Debido a que se forman muchas más rupturas cuando falta ATM, los extremos de ADN de dos rupturas se pueden unir. Esto conduce a errores como deleciones y duplicaciones de material genético.

«Se han realizado muchas investigaciones sobre la meiosis en la levadura, donde la recombinación homóloga es el proceso de reparación dominante», dice el Dr. Jasin. «Pero los ratones y las personas comúnmente usan medios no homólogos para reparar el ADN roto». Al estudiar este proceso en ratones con un defecto genético que provoca roturas de ADN anormalmente altas en la meiosis, los investigadores pudieron obtener más información sobre las consecuencias de estas roturas adicionales.

Cada uno de los investigadores del estudio, incluido El colaborador a largo plazo del Dr. Jasin en la investigación de la meiosis, Scott Keeney en el Programa de Biología Molecular de SKI, enfatiza que se necesita hacer más trabajo, porque la pérdida de una copia del gen ATM no es infrecuente en las poblaciones humanas. Queda por ver si eso resultará en tasas de mutación más altas.

Es importante entender cómo surgen las deleciones y duplicaciones del material genético porque si estos errores ocurren dentro de los genes que son esenciales para un desarrollo saludable, pueden llevar a aborto espontáneo. Si los errores ocurren en genes que no son esenciales pero que son importantes, aún pueden causar daño, incluidas enfermedades genéticas.

Mirando el panorama general, los resultados del estudio tienen implicaciones para explicar cómo evolucionan los cambios genéticos a lo largo de muchos generaciones, porque las mutaciones en genes no esenciales, así como en regiones de ADN no codificantes que contienen elementos reguladores, dan forma a la composición genética de una persona.

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Descubrimiento de un nuevo gen implicado en la reparación de daños en el ADN y la fertilidad masculina Más información: Agnieszka Lukaszewicz et al, De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.025 Información de la revista: Cell

Proporcionado por el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering Cita: Los investigadores descubren una forma en que ocurren las mutaciones genéticas durante formación de óvulos y espermatozoides (2021, 17 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-genetic-mutations-formation-eggs-sperm.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.