Identificado nuevo gen que contribuye a la progresión a diabetes tipo 1
Dr. Sharad Purohit y el estudiante de MD/PhD Paul Tran. Crédito: Michael Holahan, Universidad de Augusta
Cuando el par proinflamatorio, un receptor llamado CCR2 y su ligando CCL-2, se unen, aumenta el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, informan los científicos.
En esta enfermedad autoinmune que suele aparecer en la infancia, la interacción de esta cerradura y llave naturales recluta células inmunitarias en el páncreas, que atacan a las células de los islotes que producen insulina, lo que da como resultado un curso de terapia con insulina de por vida y un mayor riesgo de por vida. de otros problemas de salud como enfermedades cardíacas y renales, dice el Dr. Sharad Purohit, bioquímico del Centro de Biotecnología y Medicina Genómica del Colegio Médico de Georgia.
El estudio, publicado en el Journal of Translational Autoimmunity, proporciona evidencia de que el gen CCR2 promueve la progresión al tipo 1, ya que proporciona una nueva perspectiva sobre cómo retrasar la progresión de la enfermedad, dice Paul Tran, MD/Ph.D. estudiante de MCG en la Universidad de Augusta. Tran y Purohit son los primeros autores del estudio.
Los científicos pudieron juntar las piezas al observar los datos longitudinales de 310 personas inscritas en DAISY, un estudio financiado por los Institutos Nacionales de Salud con sede en la Universidad del Campus Médico Colorado Anschutz en Aurora, que ha estado siguiendo a individuos considerados en riesgo de tipo 1 por tener un pariente con él o tener uno de los genes asociados con él desde 1993.
El nuevo estudio se centró en 42 personas que persistentemente tenían anticuerpos contra las células de los islotes que producen insulina pero nunca desarrollaron el tipo 1, 48 que sí desarrollaron el tipo 1 y el resto que no lo hizo y sirvieron como grupo de control.
Descubrieron que la sangre los niveles de CCL-2, el ligando para CCR2, fueron más bajos tanto en los individuos que tenían anticuerpos pero no en la enfermedad real como en los que progresaron a diabetes tipo 1, dice Tran.
También descubrieron que ambos grupos tienen más de los receptores en su célula inmune s, que son reclutados por el ligando del órgano de seis pulgadas en el abdomen que nos ayuda a descomponer los alimentos que comemos.
Por el contrario, menos receptores significan menos reclutamiento de células inmunitarias, niveles más normales de CCL -2 en la sangre y menos destrucción celular, dicen.
Numerosos estudios en humanos han indicado que los niveles sanguíneos del ligando CCL-2, o ligando de quimiocina 2, están asociados con la diabetes tipo 1, pero no estaba claro cómo , dice Tran. El nuevo estudio aclara esa dirección.
También se sabía que el locus, la ubicación física en un cromosoma, en este caso el locus 3p21.31, donde se encuentra el CCR2, estaba asociado con la diabetes tipo 1, aunque los genes específicos dentro de él tenían no se ha asociado directamente con la condición en humanos, dice Purohit.
También encontraron que dos variantes genéticas pequeñas, o SNP, en ese locus son las que causan una expresión más alta de CCR2, lo que provoca niveles sanguíneos más bajos de su ligando, dice Purohit.
Más Los receptores significan un aumento de la señalización entre CCR2 y CCL-2, lo que da como resultado un mayor reclutamiento de células inmunitarias, que están cargadas de receptores CCL-2, en el páncreas, aunque su trabajo hasta la fecha no ha explicado claramente por qué, dice Tran.
El aumento de la señalización también agota el suministro de CCL-2, ya que las células inmunitarias lo engullen junto con las células de los islotes.
La conclusión es que surge un escenario aparentemente contradictorio de niveles sanguíneos reducidos de una molécula proinflamatoria frente a un aumento del estado inflamatorio, escriben. Purohit señala que se ha descrito un escenario similar en la enfermedad cardiovascular donde los niveles más bajos de interleucina-6, que se asocia principalmente con la inflamación, se asocian con un peor pronóstico.
CCR2 no se ha asociado directamente con humanos con diabetes tipo 1, pero se sabía que cuando el gen se elimina en ratones propensos a desarrollar el tipo 1, se vuelven menos propensos a desarrollar la enfermedad, dice Tran. En términos generales, también se sabe que las personas con una mayor expresión del gen CCR2 tienen más probabilidades de experimentar el probable reclutamiento no deseado de células inmunitarias en numerosas áreas de su cuerpo, como sucede en condiciones como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. También hubo evidencia de que una proteína asociada con el gen CCR2 era más baja en pacientes con diabetes tipo 1.
Pero la correlación no es igual a la causalidad, señala Tran.
«Hay evidencia. Hay alguna evidencia de nivel de proteína sérica. Ahora estamos poniendo la evidencia genética», dice Tran.
Sus hallazgos respaldan el potencial de inhibir el receptor, CCR2, como una forma de al menos retrasar la enfermedad. progresión, dicen. El fracaso de la inhibición de CCR2 para retrasar la progresión de la enfermedad en los ensayos clínicos tanto en la artritis reumatoide como en la esclerosis múltiple podría deberse a que la terapia se inició demasiado tarde, dicen.
El mejor momento podría ser cuando los niveles sanguíneos de CCL-2 comienzan disminuyen en lugar de cuando los síntomas de la enfermedad comienzan a aparecer, escriben, y los ensayos para prevenir la diabetes tipo 1 deben apuntar a pacientes con niveles sanguíneos bajos de CCL-2 que también están produciendo anticuerpos contra las células de sus islotes.
El El estudio DAISY está dirigido por la Dra. Marian Rewers, endocrinóloga pediátrica y coautora del estudio. El estadístico Fran Dong, también coautor del estudio del grupo de Colorado, trabajó con otros científicos para analizar datos y pudieron demostrar que los niños que desarrollarán diabetes tipo 1 tienen un nivel más bajo del ligando CCL-2 en la sangre al nacer y se mantiene más bajo a medida que envejecen.
Todos reclutan CCL-2 en algún nivel, como parte del mecanismo de defensa natural del cuerpo contra algo como un virus, pero el problema es cuando hay demasiado, Tran dice. Los niveles de CCL-2, por ejemplo, aumentan cuando tiene una infección del páncreas.
A diferencia de la diabetes tipo 2, la diabetes tipo 1 tiende a aparecer en la niñez o la adolescencia, pero con síntomas similares, como aumento de la sed. y micción, consecuencias similares como daño cardíaco, vascular y renal, y todos estos pacientes necesitarán terapia con insulina. El tipo 1 se considera una colisión en la que el niño tiene genes de alto riesgo y desencadenantes ambientales, y los estudios en curso como los de MCG están trabajando para descubrir más de esos genes y desencadenantes.
Los científicos, incluido Purohit, informaron en 2015 en el Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism que los pacientes con diabetes tipo 1 tienen niveles sanguíneos significativamente más bajos de cuatro proteínas que ayudan a proteger el tejido del ataque del sistema inmunitario, incluido CCL-2, también llamado MCP-1, mientras que sus parientes sanos, algunos de los cuales también tenían algunos de los genes de alto riesgo para el tipo 1, tenían niveles normales.
Los estudios de asociación amplia del genoma, o GWAS, que asocian variaciones genéticas con enfermedades particulares, han asociado el locus 3p21.31 con diabetes tipo 1 y otras enfermedades autoinmunes en niños, pero se desconoce exactamente qué variantes son responsables, escriben. Se sabe que el locus tiene muchos receptores de quimiocinas, que se asocian en gran medida con la promoción de la inflamación, como CCR2.
Dr. Jin-Xiong She, exdirectora del Centro MCG de Biotecnología y Medicina Genómica y fundadora y directora ejecutiva de Jinfiniti Precision Medicine, es la autora correspondiente del estudio.
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La falta de una molécula importante en los glóbulos rojos causa daño vascular en la diabetes tipo 2 Más información: Paul MH. Tran et al, El locus genético 3p21.31 promueve la progresión a la diabetes tipo 1 a través de la vía CCR2/CCL2, Journal of Translational Autoimmunity (2021). DOI: 10.1016/j.jtauto.2021.100127 Información de la revista: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Proporcionado por Medical College of Georgia en la Universidad de Augusta Cita: Nuevo gen identificado que contribuye a la progresión a la diabetes tipo 1 (16 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-gene-contributes-diabetes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.