Cómo la comprensión de la dinámica de los priones de levadura puede arrojar luz sobre las enfermedades neurodegenerativas
Con base en las observaciones de HS-AFM, proponemos que las colas que se mueven libremente de los monómeros de la proteína priónica de levadura Sup35 se incorporen a los extremos de las fibrillas y luego Las conversiones estructurales a estructuras cruzadas ocurren gradualmente. Crédito: Tokyo Tech
Los priones son una clase de proteínas mal plegadas que forman agregados llamados fibrillas de amiloide. Estos agregados son los principales culpables de las graves enfermedades neurodegenerativas de los mamíferos, como el Alzheimer. Lo que los hace tan mortales es que son capaces de transmitir su conformación errónea a proteínas sanas, causando un desequilibrio en la función celular. Actualmente, no existen tratamientos efectivos para las enfermedades priónicas fatales, principalmente porque el estudio de los priones de mamíferos es un desafío. Por lo tanto, los científicos han recurrido al estudio de los priones en organismos menos complejos como la levadura, lo que podría proporcionar más información sobre los priones de los mamíferos. También se sabe que los priones de levadura, como la proteína Sup35NM, forman fibrillas de amiloide. Pero aún no se comprende el proceso por el cual las moléculas Sup35NM individuales, llamadas monómeros, se combinan para formar fibrillas de amiloide. Además, los monómeros Sup35NM a veces forman estructuras más pequeñas llamadas oligómeros, otro proceso que aún no está claro. Para arrojar luz sobre las enfermedades relacionadas con los priones, es fundamental comprender los detalles exactos de cómo se forman las fibrillas de amiloide a partir de los priones.
En un nuevo estudio publicado en PNAS, investigadores del Instituto de Tecnología de Tokio y la Universidad de Kanazawa, dirigidos por el profesor Hideki Taguchi, se propusieron profundizar en las estructuras priónicas y sus mecanismos. Utilizaron una técnica de microscopía moderna llamada microscopía de fuerza atómica de alta velocidad (HS-AFM) desarrollada por el Dr. Toshio Ando en la Universidad de Kanazawa para visualizar la formación de fibrillas de amiloide Sup35NM en tiempo real. El profesor Taguchi explica: «Los estudios anteriores utilizaron métodos que no permiten la evaluación simultánea y de alta resolución de las estructuras y dinámicas involucradas en la oligomerización y la fibrilación de Sup35NM. Para superar esta limitación, utilizamos HS-AFM, que permite la visualización directa de moléculas de proteína en acción dinámica a alta resolución».
Para empezar, los investigadores analizaron los monómeros Sup35NM usando HS-AFM. Su análisis reveló que las moléculas Sup35NM contenían una estructura globular con dos estructuras similares a colas altamente flexibles. Luego, para observar las formas oligoméricas de Sup35NM, los monómeros se incubaron en una solución desnaturalizante en condiciones controladas, lo que, en pocas horas, condujo a la formación de oligómeros. Otros análisis de HS-AFM revelaron el tamaño exacto de estos oligomersa como máximo de 34 nm, sin crecer más que esto. Por lo tanto, los científicos dedujeron que este tamaño podría ser una propiedad inherente de los oligómeros en estas condiciones.
Luego, los investigadores pasaron a estudiar las formas de fibrillas de Sup35NM. A diferencia de los oligómeros, las fibrillas requerían un tiempo de incubación mucho más largo para formarse, normalmente de dos a tres días. Además, los investigadores observaron que la fibrilla se alargaba suavemente sin la unión de los oligómeros. Estos hallazgos indicaron que los oligómeros Sup35NM no son un requisito previo para la formación de fibrillas de amiloide, lo que llevó a los científicos a concluir que los oligómeros en realidad podrían poseer funciones celulares diferentes a las de Sup35NM.
Finalmente, los investigadores estudiaron un fenómeno interesante en el que los oligómeros y las estructuras de fibrillas parecen mantener una distancia interespacial o «brecha». Observaron que el tronco de las fibrillas tiene una estructura rígida que repele los oligómeros que vienen de los lados. Mientras tanto, el espacio entre la punta de la fibrilla y los oligómeros cercanos es menos pronunciado porque la punta no tiene estructuras tan rígidas. Esto ayudó a los científicos a comprender por qué las fibrillas de amiloide Sup35NM siempre crecen en una dirección recta sin formar ramas.
En resumen, estos hallazgos brindan una descripción detallada de las características estructurales y funcionales de los priones de levadura en su forma monomérica, oligomérica. y formas de fibrillas. «Nuestras observaciones HS-AFM de Sup35NM revelaron características de la dinámica de Sup35NM, lo que proporciona una visión mecánica de la formación de fibrillas de amiloide», concluye el profesor Taguchi.
¿Esta nueva visión de la estructura y el mecanismo de los priones trae esperanza para terapias efectivas? contra las enfermedades neurodegenerativas en humanos? Solo el tiempo lo dirá, pero este estudio da un gran paso en esa dirección.
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Las sondas arrojan nueva luz sobre la causa del Alzheimer Más información: Hiroki Konno et al, Dinámica de la formación de oligómeros y fibrillas de amiloide por el prión de levadura Sup35 observado por microscopía de fuerza atómica de alta velocidad , Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.1916452117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Instituto de Tecnología de Tokio Cita: Cómo comprender la dinámica de los priones de levadura puede arrojar luz sobre las enfermedades neurodegenerativas (2020, 7 de abril) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-dynamics-yeast-prions-neurodegenerative-diseases.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.