Estudios de células de ratón muestran que la corrección de la desorganización del ADN podría ayudar al diagnóstico y tratamiento de enfermedades hereditarias raras
Yuxtaposición del comportamiento de la lámina B (azul), lámina A (roja) y lámina C (verde) después de la división celular. Lamin C se encuentra en el centro del núcleo mientras que las lamins A y B se mueven hacia los bordes. Crédito: Karen Reddy y Johns Hopkins Medicine
En un estudio con células de ratón cultivadas en laboratorio, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han encontrado una proteína que ayuda a formar una red estructural debajo de la superficie del «centro de comando» de la célula, su núcleo. clave para garantizar que el ADN en su interior permanezca ordenado. Los nuevos experimentos distinguen el papel de la proteína, llamada lamina C, y revelan su utilidad en el diagnóstico y tratamiento de una variedad de trastornos genéticos relacionados con la desorganización del ADN, como la enfermedad de envejecimiento rápido conocida como progeria, distrofia muscular y trastornos cardíacos relacionados con mutaciones. en estas y otras proteínas relacionadas.
«El impacto de estos hallazgos podría extenderse más allá de las enfermedades laminopáticas conocidas, ya que parece que la lamina C es importante para la organización del genoma en general. Simplemente no sabemos en este momento cómo se comporta la lamina C en otras enfermedades con desregulación de el genoma», dice Karen Reddy, Ph.D., profesora asistente de química biológica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Ella continúa, «muchas personas están familiarizadas con la idea de que las mutaciones genéticas o errores en el código genético causa enfermedades hereditarias. Sin embargo, los genes que están muy desorganizados podrían tener el mismo impacto que las mutaciones al causar enfermedades».
Reddy señala que las pruebas genéticas generalmente no consideran la mecánica de cómo se organiza el ADN, lo que puede ser una base importante para comprender las enfermedades genéticas.
Reddy y su equipo de investigación publicaron los resultados de su estudio el 14 de noviembre en Genome Biology.
El núcleo de cada célula humana contiene alrededor de 6 pies de ADN fuertemente enrollado que contiene el instrucciones genéticas para cada estructura y función del cuerpo. Para que la célula siga funcionando, estos hilos de ADN deben organizarse en partes utilizables. Las proteínas laminas, que se adhieren a la superficie del núcleo, lo hacen agarrando segmentos del ADN, manteniéndolos separados y ordenados.
«Cada compartimento creado por una lamina actúa como un cajón de utensilios de cocina, manteniendo los cuchillos, tenedores y cucharas de fácil acceso, y los elementos que se usan con menos frecuencia, como servir piezas, fuera del camino hasta que se necesiten», dice Reddy.
En un intento por comprender mejor cómo las láminas influyen en cómo la célula usa y organiza su ADN, Reddy y su equipo usaron tintes fluorescentes para seguir tres tipos de proteínas lamina A, B y C a través de la división celular, cuando el ADN de una célula se duplica y luego se divide entre dos células descendientes.
Mientras que la lamina B tiene sido fácil de distinguir en estudios previos, la lamina A y la lamina C históricamente han sido tratadas como proteínas duplicadas porque se crean a partir del mismo gen, dice Reddy. Sin embargo, hubo una creciente evidencia de que las láminas de tipo A y C tenían funciones distintas.
Para resolverlas, el equipo de investigación de Reddy diseñó genéticamente células embrionarias de ratón para eliminar el gen que crea la lámina B o el gen que contiene ambas láminas A y C. Luego, los investigadores usaron microscopios para observar el comportamiento de las láminas y si el ADN nuclear de las células permanecía organizado mientras se dividía.
El equipo de investigación encontró que el ADN nuclear en las células que carecían de lámina B parecía casi lo mismo que las células normales que se dividen, lo que implica que la lamina B puede no ser esencial para reorganizar el ADN después de la división celular. Sin embargo, el ADN nuclear en las células que carecen de las láminas A y C no se reorganizó correctamente, se enredó y se desarmó de sus compartimentos normales dentro del núcleo.
«Parecía que había una fiesta ruidosa en el normalmente bien organizado cocina», dice Reddy, de las células que carecen de láminas A y C. «Las cosas no estaban en sus lugares y las hebras de ADN activo e inactivo estaban entremezcladas y separadas de las láminas en el borde del núcleo».
Luego, los investigadores usaron una serie de reactivos químicos especializados para desactivar la lamina A o la lamina C en las células del ratón, lo que les permitió probar cada proteína de forma independiente.
Las células sin lamina A parecían capaces de reorganizarse después división celular tan eficientemente como las células normales. Sin embargo, la organización del ADN nuclear volvió a caer en desorden en las células sin lamina C.
Reddy dice que una razón para esta distinción se reveló en el comportamiento de la lamina C en las células en división. Su equipo encontró que mientras las láminas A y B se unen rápidamente a la superficie de un núcleo recién formado y comienzan a agarrar secciones de ADN, la lámina C permanece dispersa por todo el núcleo y retiene una etiqueta molecular especial llamada fosforilación. Los investigadores creen que esto sugiere que esta lámina C modificada ayuda a guiar el ADN a su lugar durante la reorganización. Una vez que se organiza el ADN, la lamina C pierde su etiqueta molecular y se asocia con el resto de las laminas en el borde del núcleo.
«Existe esta coreografía exquisita de las diferentes proteínas laminas y el ADN para obtener las cosas tal como deberían ser», dice Reddy.
Los hallazgos sugieren que se podrían desarrollar nuevas pruebas que distingan entre las laminas A y C y se deberían considerar al detectar algunas enfermedades genéticas que involucran proteínas laminas u otras proteínas en el borde del núcleo.
El gen que codifica las láminas A y C está asociado con enfermedades hereditarias que incluyen tres formas de distrofia muscular: lipodistrofia parcial familiar, una condición que causa una distribución anormal del tejido graso ; progeria; y varios trastornos del músculo cardíaco.
Los investigadores señalan que estos resultados plantean varias preguntas nuevas, incluido el papel que tienen las láminas en la organización y regulación del ADN durante el desarrollo. El equipo espera identificar cómo se comportan las proteínas laminas y el genoma cuando un tipo específico de laminas muta o se interrumpe, ya que parece haber cierta interrelación entre las diferentes formas de laminas. También planean investigar las vías celulares que controlan las proteínas lamina, en particular para la lamina C, para distinguir aún más la importancia de su papel en el control del ADN.
Otros investigadores involucrados en este estudio incluyen a Xianrong Wong, del la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y el instituto A*Star de Singapur; Victoria E. Hoskins, Ashley Melendez-Perez y Molly Gordon de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins; Jennifer C Harr de la Facultad de Medicina de la Universidad St. Mary’s y de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
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Organización del material genético de una célula desde el margen Más información: Xianrong Wong et al, Lamin C es necesaria para establecer la organización del genoma después de la mitosis, Genome Biology (2021). DOI: 10.1186/s13059-021-02516-7 Información de la revista: Genome Biology
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Cita: Los estudios con células de ratón muestran que corregir La desorganización del ADN podría ayudar al diagnóstico, tratamiento de enfermedades hereditarias raras (15 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-mouse-cell-dna-disorganization-aid.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.