Elaboración de un fármaco anticancerígeno para eliminar de forma óptima las células tumorales

Crédito: CC0 Public Domain

En un estudio publicado esta semana en Science, investigadores de la Universidad de Montreal informan diferencias estructurales y bioquímicas clave entre una clase de fármacos anticancerígenos conocidos como inhibidores de PARP. Estas diferencias distintivas se relacionaron con las diferentes capacidades de los inhibidores de PARP para destruir las células cancerosas. La investigación resuelve un dilema de larga data y desconcertante sobre las diferencias entre la eficacia de los inhibidores de PARP utilizados en las clínicas de cáncer.

Además, los investigadores utilizaron sus conocimientos estructurales y bioquímicos para introducir modificaciones en un inhibidor de PARP existente y, por lo tanto, aumentaron su capacidad para eliminar las células cancerosas. «El principio detrás de esta adaptación de las moléculas inhibidoras de PARP también tiene aplicaciones más allá de la terapia contra el cáncer, por ejemplo, en otras indicaciones como la enfermedad cardiovascular y la inflamación, donde también se está evaluando el uso de inhibidores de PARP», dice John Pascal, autor principal del estudio.

Los inhibidores de PARP actúan sobre la enzima PARP-1. PARP-1 responde de manera primaria a las rupturas en la estructura del ADN, una forma crónica de daño en el genoma que está bajo vigilancia y reparación constantes. PARP-1 tiene dos actividades principales: unirse a roturas de ADN y crear una molécula conocida como poli(ADP-ribosa). Todos los inhibidores de PARP se unen a la misma región de PARP-1 y evitan que PARP-1 produzca poli(ADP-ribosa), y esta actividad interfiere con la contribución de PARP-1 a la reparación del daño del ADN. La pérdida de la contribución de PARP-1 a la reparación del ADN es aceptable en células sanas; sin embargo, las células cancerosas con mecanismos de reparación de ADN reconfigurados, como aquellas deficientes en la proteína de reparación BRCA1 o BRCA2, se han vuelto dependientes de PARP-1 y los inhibidores de PARP las eliminan selectivamente.

Antes del estudio en Science, no estaba claro si los inhibidores de PARP también podrían afectar la segunda actividad de PARP-1, la unión al ADN dañado. Los inhibidores de PARP que son más efectivos en la clínica tienden a «atrapar» PARP-1 en el ADN, que se cree que evita que las células cancerosas se dividan. Los autores del estudio preguntaron si podría haber un aspecto estructural de los inhibidores de PARP que aumenta la interacción de PARP-1 con el ADN. «Nos sorprendió mucho descubrir que algunos inhibidores de PARP en realidad reducían la interacción de PARP-1 con el ADN dañado», dice Marie-France Langelier, autora principal del estudio. Uno de estos inhibidores de PARP, Veliparib, disminuyó la unión de PARP-1 al ADN y es deficiente para matar células cancerosas en comparación con otros inhibidores de PARP. Por lo tanto, veliparib parece actuar contra el proceso de «atrapamiento» de PARP-1 al debilitar la interacción de PARP-1 con el ADN. Este resultado proporcionó una pista clave para el rompecabezas: al comparar la estructura de Veliparib con los inhibidores clínicos de PARP que atrapan PARP-1 en el ADN, los autores pudieron identificar diferencias en las estructuras que podrían explicar la capacidad de los inhibidores para atrapar frente a debilitar las interacciones con el ADN.

Usando Veliparib como molécula inicial, los investigadores diseñaron un nuevo inhibidor de PARP que tenía la capacidad de aumentar la interacción de PARP-1 con el ADN, y este nuevo inhibidor de PARP mostró una mayor resistencia a las células cancerosas. muerte en relación con Veliparib. «Fue gratificante ver que los estudios bioquímicos y estructurales fueron consistentes y predictivos de los comportamientos que observé en los ensayos de eliminación de células», continuó Langelier.

Los resultados de este estudio también abren nuevas vías para diseñar Inhibidores de PARP para el tratamiento de otras enfermedades. Si bien los inhibidores de PARP que se usan en el tratamiento del cáncer se seleccionan por su capacidad para eliminar las células cancerosas, existen otros que se usan para tratar la inflamación o las enfermedades cardiovasculares cuyo objetivo es preservar las células y proteger contra el daño tisular asociado con la hiperactivación de PARP-1. Por lo tanto, la capacidad de adaptar los inhibidores de PARP para reducir el atrapamiento de PARP-1 en el ADN podría ser importante en estas aplicaciones. El estudio proporciona los principios de diseño para adaptar los inhibidores de PARP a aplicaciones específicas. «Los inhibidores de PARP han generado entusiasmo en la comunidad médica y han establecido nuevas perspectivas para el tratamiento de enfermedades. Estamos encantados de que nuestro enfoque estructural y bioquímico para comprender PARP-1 pueda guiar el desarrollo continuo de inhibidores de PARP», dice John Pascal.

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Nuevos hallazgos pueden mejorar la terapia con inhibidores de PARP en el cáncer de mama Más información: «Bases estructurales para la retención alostérica de PARP-1 en roturas de ADN» Science (2020). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aax6367 Información de la revista: Science

Proporcionado por la Universidad de Montreal Cita: Adaptación de un fármaco contra el cáncer para la eliminación óptima de células tumorales (2 de abril de 2020 ) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-tailoring-anti-cancer-drug-optimal-tumor.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.