Estimular el equipo de limpieza inmunitaria ofrece la posibilidad de tratar un trastorno raro
Al imitar el proceso de limpieza celular conocido como eferocitosis, los investigadores de la Escuela de Medicina Dental identificaron una nueva estrategia para abordar una enfermedad genética rara que causa inflamación alrededor del cuerpo. Crédito: George Hajishengallis
Debido a una rara mutación genética, las personas con deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 1 (LAD1) experimentan una serie de síntomas que se remontan a una disfunción del sistema inmunitario. Muchos tienen infecciones bacterianas recurrentes y enfermedades de las encías tan graves que a menudo pierden los dientes a una edad temprana.
En un nuevo estudio publicado en Journal of Leukocyte Biology, investigadores y colegas de la Facultad de Medicina Dental identificaron una estrategia novedosa para abordar una causa subyacente de los síntomas de los pacientes con LAD1. En las personas sanas, la eliminación de los neutrófilos moribundos, un proceso de «barrido» conocido como eferocitosis, desencadena la resolución y regeneración de los tejidos anteriormente inflamados. Los pacientes LAD1 carecen de neutrófilos en sus tejidos y, por lo tanto, no pueden resolver la inflamación a través del proceso de eferocitosis. Para controlar esta inflamación, los científicos utilizaron una molécula para imitar los efectos de la eferocitosis que están ausentes en LAD1. Como resultado, en un modelo animal de la enfermedad LAD1, el tratamiento no solo previno la inflamación de las encías y la pérdida de hueso dental, sino que también promovió activamente la regeneración ósea y un entorno tisular saludable.
«Este tratamiento no solo puede ser relevante para LAD1», dice George Hajishengallis, autor principal del trabajo y profesor de Penn Dental Medicine. «Hay otras condiciones en las que vemos una acumulación escasa o nula de neutrófilos en la encía, como en el síndrome de Papillon-Lefvre o Chediak-Higashi. También hay varias condiciones que causan neutropenia, donde el número de neutrófilos es bajo, como congénita o autoinmune neutropenia relacionada con el cáncer, o neutropenia asociada con el VIH y el cáncer, donde ofrecer un tratamiento para imitar la eferocitosis también puede tener efectos beneficiosos».
La causa subyacente de LAD1 es un defecto en el reclutamiento de neutrófilos, un tipo de glóbulos blancos que es una parte crucial del sistema inmunológico. Los pacientes con LAD1 tienen neutrófilos que no pueden salir del torrente sanguíneo para viajar a los tejidos. Debido a esto, tienen leucocitosis, un recuento alto de glóbulos blancos, ya que los neutrófilos se «atascan» en la sangre.
Históricamente, los científicos creían que los pacientes con LAD1 tenían una enfermedad de las encías grave debido a la falta de neutrófilos en la encía. el tejido causó infecciones bacterianas que llevaron a la inflamación.
«Pero cuando analizamos los tejidos, especialmente de pacientes humanos, no vimos ninguna infección invasiva del tejido que justificara la destrucción que vimos allí», dice Hajishengallis.
Junto a sus colaboradores, Hajishengallis comenzó a preguntarse si el problema de la falta de neutrófilos en los tejidos no puede ser un defecto en la vigilancia bacteriana sino con la eferocitosis, que se produce cuando otro tipo de célula inmunitaria, los macrófagos, entrar en los tejidos para «comerse» los neutrófilos moribundos. La investigación anterior que había realizado sobre la eferocitosis en la periodontitis, una enfermedad grave de las encías, le impresionó que el proceso es activo. En lugar de simplemente limpiar los tejidos, los macrófagos pasan de promover la inflamación a frenarla, secretando factores que alientan a los tejidos a volver a un estado normal y saludable.
Para ver si la falta de eferocitosis podría ser un preocupación en los pacientes con LAD1, los investigadores primero bloquearon el proceso usando un anticuerpo que inhibe un receptor que de otro modo promueve la eferocitosis. El bloqueo de uno de estos, el receptor de tirosina quinasa c-Mer en ratones normales, resultó en una inflamación similar a la observada en el modelo de ratón LAD1.
La confianza de los investigadores en que la falta de eferocitosis podría ser el culpable de LAD1 aumentó cuando la transferencia de neutrófilos normales a ratones LAD1 resolvió la inflamación en los animales.
«Esto todavía no prueba que la eferocitosis fuera la clave», dice Hajishengallis. «Los neutrófilos podrían simplemente haber comido bacterias que estaban causando inflamación».
La evidencia más sólida del papel de la eferocitosis se produjo cuando los investigadores repitieron el experimento, pero también transfirieron un anticuerpo contra el receptor de tirosina quinasa c-Mer a bloquear la eferocitosis. Estos ratones LAD1 no experimentaron el efecto protector de la transferencia de neutrófilos.
Llevando su hallazgo un paso más allá, buscaron imitar la eferocitosis con una molécula pequeña, para compensar el hecho de que los pacientes con LAD1 carecen de neutrófilos en sus tejidos. Sabiendo que los neutrófilos moribundos liberan compuestos que activan los receptores LXR y PPAR, que están asociados con la resolución de la inflamación, los investigadores administraron compuestos de molécula pequeña que también activan estos receptores en las encías de los ratones LAD1.
El los compuestos aliviaron los signos de inflamación y bloquearon una mayor pérdida ósea en la boca y, aunque el tratamiento duró solo tres días, el equipo de investigación observó signos de que el hueso se estaba regenerando en los animales tratados.
En un trabajo anterior, Hajishengallis de la Escuela de Medicina Dental de Penn había sido parte de una colaboración que identificó una causa subyacente de la abundante inflamación observada en pacientes con LAD1: altos niveles de la molécula de señalización proinflamatoria IL-23 y su objetivo IL-17 aguas abajo. El bloqueo de la IL-23 con un anticuerpo ayudó a resolver la enfermedad.
Pero los anticuerpos son caros y, si surgen efectos secundarios, pueden tardar en desaparecer del cuerpo. Él y sus colegas creen que los compuestos de molécula pequeña que imitan la eferocitosis podrían lograr el mismo efecto de una manera que podría ser más segura y más asequible.
«Estas moléculas, debido a que no inhiben ninguna función importante, pero son más bien inductores de vías de resolución, es menos probable que causen efectos negativos que otras estrategias», dice Tetsuhiro Kajikawa, autor principal del estudio. «El desafío ahora es práctico: ¿cómo se administrarán?»
La administración local en las encías solo podría ser un desafío, pero dado que los pacientes con LAD1 tienen otros problemas además de la enfermedad de las encías, «la administración sistémica podría ser muy apropiado e incluso beneficioso», dice Hajishengallis.
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Para resolver la inflamación, la ubicación importa Más información: Tetsuhiro Kajikawa et al, Frontline Science: La activación de los receptores nucleares metabólicos restaura la homeostasis del tejido periodontal en ratones con deficiencia de adhesión de leucocitos1, Journal de Biología de Leucocitos (2020). DOI: 10.1002/JLB.5HI0420-648R Información de la revista: Journal of Leukocyte Biology
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: El equipo de limpieza inmunoestimulante ofrece la posibilidad de tratar trastorno raro (27 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-immune-cleanup-crew-possibility-rare.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.