Un método para cultivar selectivamente células T dirigidas a tumores para la terapia del cáncer
Crédito: CC0 Public Domain
Un estudio de Ludwig Cancer Research ha ideado un método altamente eficiente para generar grandes cantidades de células inmunitarias diseñadas específicamente para reconocer neoantígenospequeños fragmentos de fragmentos aleatorios proteínas mutadas que típicamente son exclusivas del cáncer de un paciente y destruyen los tumores que las expresan.
Desarrollado por un equipo de investigadores de Ludwig Lausanne dirigido por el investigador Alexandre Harari y George Coukos, director de la sucursal de Lausanne del Instituto Ludwig para la investigación del cáncer, el método, llamado NeoScreen, mejora significativamente la identificación de los neoantígenos de un paciente y, en consecuencia, mantiene promesa considerable para el desarrollo de inmunoterapias personalizadas para el cáncer. En la edición actual de Nature Biotechnology aparece un artículo que describe NeoScreen e ilustra su utilidad y eficacia en un estudio preclínico.
«Queríamos desarrollar una mejor manera de identificar los neoantígenos expresados de forma única por los tumores de un paciente y aislar y expandir de manera eficiente las células T infiltrantes de tumor de las células inmunitarias, o TIL, que se dirigen espontáneamente contra ellas, ya que son estas células raras las que se consideran mejores para destruir las células cancerosas», dijo Harari. «NeoScreen nos permite hacer todo eso. Mejor aún, permite la identificación de los receptores específicos que usan estas células T para reconocer neoantígenos, de modo que podamos equipar a otras células T de la sangre de un paciente con esa maquinaria y usar esas células también para inmunoterapia».
Para identificar neoantígenos y cultivar las células T que los detectan, los investigadores normalmente aíslan los TIL de un tumor y los cultivan con las células constitutivas de ese tumor en presencia de factores inmunitarios que estimulan la proliferación de células T. Pero debido a que los TIL específicos de neoantígeno son muy raros, la estimulación total del crecimiento de las células T a menudo da como resultado una expansión mucho mayor de las células T que no están dirigidas específicamente a los neoantígenos. Esto puede ahogar las células T dirigidas a neoantígenos más deseables en dichos cultivos.
Para abordar esta limitación, Harari, Coukos y sus colegas primero modificaron la compañía en la que se cultivan TIL aislados, agregando células presentadoras de antígenos ( APC) en la mezcla. Las APC muestran antígenos asociados con enfermedades a las células T y ayudan a impulsar la activación y proliferación de aquellas que reconocen el antígeno presentado. Pero en lugar de usar APC típicas, como las células dendríticas, los investigadores diseñaron otro tipo de célula inmune, la célula B, para que sea una célula presentadora de antígenos altamente eficiente. Las células B se consideraron ideales para esta función porque son mucho más abundantes en la sangre y más susceptibles a la manipulación genética que las células dendríticas.
Luego, los investigadores utilizaron métodos computacionales para analizar el genoma de las células tumorales e identificar aleatoriamente partes mutadas de proteínas que podrían presentarse como neoantígenos. A continuación, pulsaron las células B diseñadas con esos fragmentos de proteínas o insertaron ADN que codificaba los fragmentos en las células B para que presentaran los antígenos. Finalmente, cultivaron las células B con células tumorales y los TIL aislados de ese tumor.
Debido a que el reconocimiento de antígenos estimula la proliferación de células T, este cultivo conjunto tuvo el efecto de expandir de manera selectiva y bastante dramática los TIL que reconocen neoantígenos expresados por el tumor. Los investigadores aislaron esos TIL, identificaron cuáles de los neoantígenos reconocieron y secuenciaron los genes que codifican sus receptores de células T (TCR) que detectan neoantígenos. Este enfoque dio como resultado la identificación de una variedad mucho mayor de neoantígenos y TCR expresados que el método convencional.
Los investigadores demostraron que los TCR específicos de neoantígenos se podían clonar e insertar en otras células T extraídas de la sangre. para generar grandes cantidades de células T dirigidas a tumores.
«NeoScreen permitió la expansión selectiva de TIL dirigidas a neoantígenos contra el melanoma, así como contra el cáncer de colon, pulmón y ovario», dijo Coukos.
Finalmente, los investigadores probaron si NeoScreen podría ser útil para la terapia de células T adoptivas, en la que las células T tomadas de un paciente se aíslan, se expanden selectivamente y se reinfunden en un paciente. Muestran que las células T diseñadas para expresar los TCR identificados a través de NeoScreen reconocieron los neoantígenos que se encuentran en los tumores y podrían inducir la regresión de esos mismos tumores después de que estuvieran bien establecidos en un modelo de ratón.
«NeoScreen también podría usarse para identificar neoantígenos para el diseño de vacunas contra el cáncer personalizadas para la terapia», dijo Coukos. «Probaremos esta y otras aplicaciones de NeoScreen para inmunoterapia contra el cáncer en Ludwig Lausanne».
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El estudio identifica interacciones celulares esenciales para el ataque inmunitario a los tumores de ovario Más información: George Coukos, Identificación sensible de neoantígenos y TCR afines en tumores sólidos humanos, Nature Biotechnology (2021) ). DOI: 10.1038/s41587-021-01072-6. www.nature.com/articles/s41587-021-01072-6 Información de la revista: Nature Biotechnology
Proporcionado por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer Cita: Un método para crecer selectivamente células T dirigidas a tumores para la terapia del cáncer (2021, 15 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-method-tumor-targeting-cells-cancer-therapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.