Bloqueo de la respuesta hiperinflamatoria mediante la reutilización de un fármaco contra el cáncer
Un neutrófilo (amarillo) expulsa un NET (verde) para capturar bacterias (púrpura). Un glóbulo rojo (naranja) también queda atrapado en el NET. Crédito: CHDENK/Wikimedia Commons
Como hemos visto durante la pandemia de COVID-19, las infecciones graves a veces desencadenan una reacción inflamatoria excesiva que hace tanto daño como la propia infección. Una nueva investigación en el Boston Children’s Hospital y el Brigham and Women’s Hospital sugiere una forma potencial de bloquear esta respuesta de hiperinflamación al reutilizar o modificar un medicamento existente.
Los hallazgos podrían conducir potencialmente a un nuevo tratamiento no solo para el COVID-19, sino también para otras afecciones inflamatorias potencialmente mortales, como la sepsis y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que actualmente no tienen un tratamiento específico.
NET, COVID-19 e inflamación
COVID-19, sepsis y ARDS tienen algo en común: todos ellos involucran trampas extracelulares de neutrófilos o NET.
Y qué son NET? Son redes de ADN y proteínas tóxicas que los neutrófilos, las células de primera respuesta en el sistema inmunitario, arrojan para atrapar bacterias o virus, en un último intento desesperado por contener la infección. (Los propios neutrófilos, al haber perdido su ADN, mueren en el proceso).
«Los NET son el paso final», dice Ivan Zanoni, Ph.D., investigador de inmunología en el Boston Children’s y codirector investigador del estudio con Jeffrey Karp, Ph.D., de Brigham and Women’s. «Si aparecen NET, sugiere que otros medios para combatir la infección han fallado. Los neutrófilos reciben la señal: ‘Dale todo lo que tienes'».
Pero hay un costo para fabricar NET. la investigación muestra que la formación de demasiados NET puede provocar niveles peligrosos de inflamación, coágulos de sangre como los que se encuentran en la sepsis y la COVID-19 grave, y daño tisular directo como el que se observa en las infecciones pulmonares graves y el SDRA.
Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) contribuyen a la COVID-19, la sepsis, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y otras afecciones inflamatorias. Esta imagen muestra múltiples NET; en rosa, hay áreas donde la enzima histona H3 se modifica químicamente, un paso inicial clave en NET Crédito: Valentina Poli y Marco Di Gioia, Zanoni lab, Boston Childrens Hospital
Prevención de la formación de trampas extracelulares de neutrófilos
El nuevo estudio, dirigido por Zanoni, Karp, y la primera autora Valentina Poli, Ph. .D., de Boston Children’s, sugiere una forma de cur bloqueando los NET y bloqueando las reacciones inflamatorias potencialmente mortales. En la revista iScience, los investigadores muestran que un fármaco llamado ricolinostat interfiere con un paso temprano involucrado en la formación de NET en neutrófilos de ratones y humanos y en tres modelos de ratones.
Para formar NET, los neutrófilos primero tienen que liberar su propio ADN. Esto requiere un grupo específico de enzimas llamadas histonas desacetilasas (HDAC). Estos ayudan a abrir el empaque alrededor del ADN, conocido como cromatina. Ricolinostat, un inhibidor de HDAC, bloquea dos clases de HDAC, clase I y IIb.
«Si inhibes las HDAC, no puedes abrir la cromatina», dice Zanoni.
Y si la cromatina puede no se abre, el neutrófilo no puede liberar su ADN y no se pueden formar NET. En los tres modelos de ratón, neumonía viral, neumonía bacteriana y un modelo de shock séptico, el fármaco disminuyó la formación de NET y amortiguó la inflamación. Protegió la función pulmonar en los modelos de neumonía y redujo el daño causado por el shock séptico, lo que parece reducir la formación de coágulos sanguíneos.
Trabajando para un ensayo clínico
Ricolinostat se encuentra actualmente en ensayos clínicos para varios cánceres y para la neuropatía periférica en la diabetes. Dado que ya se ha sometido a pruebas preclínicas, Zanoni y Karp están buscando incluirlo en ensayos clínicos para afecciones inflamatorias graves. El laboratorio de Zanoni tiene una versión modificada de ricolinostat que también parece prometedora para bloquear la formación de NET.
«Nuestro trabajo tiene el potencial de ayudar de inmediato con COVID-19 para amortiguar la respuesta inflamatoria y convertirla en algo relativamente inofensivo como un resfriado leve», dice Karp. «La inhibición de los TNE representa una nueva estrategia terapéutica para las enfermedades pulmonares, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, la diabetes y el cáncer».
Dicho esto, Zanoni agrega una nota de precaución. «Los NET existen porque son protectores», dice. «Tenemos que tener cuidado al bloquear la biología que es protectora y evitar suprimir demasiado el sistema inmunológico».
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Las redes de ADN pueden impulsar la patología pulmonar en casos graves de COVID-19 Más información: Valentina Poli et al, Las histonas desacetilasas dependientes de zinc impulsan la formación de trampas extracelulares de neutrófilos y potencian la formación local y sistémica inflamación, iScience (2021). DOI: 10.1016/j.isci.2021.103256 Información de la revista: iScience
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: Bloqueo de la respuesta hiperinflamatoria mediante la reutilización de un medicamento contra el cáncer (2021, noviembre 12) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-blocking-hyperinflamatorio-response-repurposing-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.