Desarrollo de fármacos más eficiente con la ayuda de modelos informáticos
Crédito: CC0 Public Domain
El coronavirus tiene al mundo bajo control. Encontrar una cura nunca ha sido más importante. Desafortunadamente, el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad COVID-19 causada por el virus y el desarrollo de una vacuna son procesos complejos, largos y sobre todo costosos. Con la ayuda de modelos informáticos, esto se puede acelerar. Los investigadores del Centro de Ciencias Computacionales de la Vida (CCLS) están investigando estos modelos para reducir costos y acelerar el proceso de desarrollo de fármacos.
La investigación tradicional es costosa
«En promedio, el desarrollo de un fármaco lleva más de diez años y cuesta más de mil millones de dólares», dice Gerard van Westen, uno de los investigadores asociados con CCLS. Trabaja en el aprendizaje automático aplicado a la química médica para explorar el enorme espacio químico de posibles nuevos medicamentos. “Un fármaco es una molécula que tiene que cumplir muchos requisitos. Por un lado, debe adherirse al blanco en el cuerpo, y por otro, no debe causar ningún efecto secundario. También debe tener las características adecuadas para que es soluble, se absorbe en el cuerpo y termina en el lugar correcto del cuerpo. En mi investigación tenemos que equilibrar todos estos objetivos, a menudo contradictorios, simultáneamente».
Saquinavir acoplado a la proteasa principal del SARS-CoV-2. Crédito: Universidad de Leiden
Como resultado, muchos candidatos a fármacos no superan la línea de meta. Esto sucede a menudo en la fase final en la que los medicamentos son probados clínicamente por voluntarios y pacientes. Con la ayuda del aprendizaje automático, o más específicamente el aprendizaje profundo, se generan nuevos medicamentos candidatos potenciales. Posteriormente, Van Westen utiliza métodos de aprendizaje automático para seleccionar los medicamentos potenciales más prometedores. Aquellos que probablemente no lleguen a la línea de meta pueden cancelarse en una etapa temprana. Después de la selección de las moléculas, se fabrican en el laboratorio de química y se prueban en ensayos bioquímicos para observar si las moléculas se comportan como predijo la computadora. «La participación de las computadoras hace que todo el proceso sea más eficiente y puede reducir los costos», explica Van Westen.
La llave que encaja en la cerradura
«La molécula debe encajar en el receptor de la membrana celular. Así que en realidad estamos buscando en una pila de llaves la llave que encaja en la bloqueo», dice Michael Emmerich, quien también está conectado a CCLS. «En los datos buscamos esto usando simulación o ajuste tridimensional. La ventaja de esto es que a partir de los datos solo se identifican como posibles candidatos las moléculas que realmente pueden unirse al receptor. «Sin embargo, esto es ineficiente, porque cada molécula debe examinarse por separado», explica Emmerich. «La solución es el aprendizaje automático combinado con algoritmos de optimización multicriterio. Los algoritmos de optimización multicriterio permiten comparar diferentes alternativas o escenarios sobre la base de muchos criterios, a menudo contradictorios. «Basándonos en datos anteriores, podemos predecir cómo se comportará una molécula y si eventualmente podrá unirse al receptor. Dentro del Instituto de Ciencias Informáticas Avanzadas de Leiden (LIACS) estamos realizando una investigación exhaustiva sobre estos modelos de aprendizaje automático y combinándolos con métodos de optimización multicriterio que pueden buscar en el enorme espacio de todas las moléculas posibles moléculas candidatas óptimas con respecto a criterios conflictivos».
Detectar efectos secundarios en células vivas
Una vez que un fármaco potencial ha encontrado, High Throughput Screening (HTS) puede proporcionar una solución para identificar posibles efectos secundarios. HTS puede identificar rápidamente compuestos activos, anticuerpos o genes, lo que proporciona pistas para el diseño de fármacos y una comprensión de la interacción o el papel de los procesos bioquímicos identificados. Lu Cao, profesor universitario de LIACS y también afiliado a CCLS, es un experto en este campo. «Los modelos informáticos pueden filtrar los fármacos candidatos en función de las predicciones. Pero predecir cómo reacciona un fármaco en un organismo vivo es más difícil. La detección de alto rendimiento puede proporcionar información sobre esto al trabajar con células vivas. Como resultado, cualquier efecto secundario de un posible fármaco se puede descubrir antes de las pruebas clínicas, lo que conduce al descubrimiento más temprano de un posible fármaco tóxico».
Coronavirus
En el contexto del coronavirus, los investigadores de CCLS están tratando de apoyar donde pueden. Por ejemplo, con Ph.D. El estudiante Patrick Echtenbruck y el profesor Boris Naujoks de TH Cologne, Emmerich están buscando moléculas antivirales prometedoras que ya hayan sido aprobadas como compuestos farmacológicos. Este proceso se conoce como reutilización de fármacos. Una idea es unirse a los receptores de las células pulmonares, como el receptor ACE2. Este receptor es donde el virus SARS-CoV2 ingresa a la célula y comienza la replicación. Emmerich desarrolló con su equipo y la gente de LACDR un programa de aprendizaje automático para determinar si una molécula es adecuada o no con respecto a múltiples criterios. En un estudio anterior en colaboración con Van Westen y LACDR, este método demostró ser muy exitoso para otros tipos de drogas.
Van Westen ha lanzado una campaña de detección virtual tridimensional («docking»), buscando pequeñas moléculas activas contra la infección por SARS-CoV-2. En un enfoque de reutilización similar, estas moléculas incluyen la selección de todos los fármacos aprobados para determinar su afinidad hacia objetivos virales conocidos, como la proteasa viral. Han encontrado algunas moléculas potencialmente activas que justifican la evaluación de seguimiento y la validación biológica.
A corto plazo, Emmerich es cauteloso acerca de esperar contribuir mucho al desarrollo de medicamentos y vacunas para COVID-19 porque las compañías farmacéuticas que están especializados en el desarrollo de vacunas y medicamentos antivirales ya están haciendo la misma investigación en líneas celulares o incluso en entornos clínicos. «Nuestra investigación puede generar mejoras a mediano y largo plazo», dice Emmerich. «Una vez que los primeros medicamentos estén disponibles, la búsqueda de medicamentos alternativos continuará, es decir, medicamentos con menos efectos secundarios, menos costosos o aplicables a una gama más amplia de pacientes. Aquí es donde nuestra investigación sobre el enfoque multicriterio de medicamentos el desarrollo será beneficioso».
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Los receptores muscarínicos humanos inactivados ayudan a los investigadores a encontrar caminos hacia fármacos eficaces Proporcionado por la Universidad de Leiden Cita: Desarrollo de fármacos más eficientes con la ayuda de modelos informáticos (20 de mayo de 2020) recuperado 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-ficient-drug.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.