Por qué el adenocarcinoma ductal pancreático es tan letal
Fotomicrografía de un tumor de cáncer de páncreas humano que muestra una mezcla de diferentes tipos de células muy próximas entre sí. Las células cancerosas p63 positivas promotoras de tumores se tiñen de rojo, los neutrófilos de naranja, los fibroblastos de blanco y otras células cancerosas p63 negativas se tiñen de verde. Dado que las células de cáncer de páncreas positivas para p63 secretan factores inflamatorios, esta imagen demuestra cómo estas células cancerosas pueden comunicarse con las células circundantes y promover procesos inflamatorios en pacientes humanos. La muestra se tiñó mediante inmunofluorescencia multiplexada. Credit: Vakoc lab/CSHL, 2020
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) es un cáncer mortal que mata a los pacientes en un año. El profesor de CSHL, Christopher Vakoc, y su antiguo postdoctorado, Timothy Somerville, descubrieron cómo las células pancreáticas pierden su identidad, adquieren una nueva identidad mortal y reclutan células cercanas para ayudarlas a crecer, promover la inflamación e invadir los tejidos cercanos. Esta comprensión podría conducir a nuevas terapias similares a las desarrolladas para otros tipos de cáncer.
Vakoc dice: «Creemos que parte de la razón por la que estos tumores son tan agresivos es que explotan las células normales. Las células normales que se encuentran en las inmediaciones de estos tumores son en realidad cómplices de esta enfermedad y están siendo cooptado para crear una especie de comunidad de células que se unen entre sí para impulsar este cáncer agresivo a expandirse y hacer metástasis En última instancia, creemos que aprendimos por qué este tumor es tan agresivo al comprender estos dos mecanismos. «
Somerville encontró dos factores de transcripción que eran muy abundantes en PDA pero no en un páncreas normal: ZBED2 (pronunciado Z-bed también) y p63.
ZBED2 confunde a la célula del páncreas sobre su propia identidad. Desplaza otro factor de transcripción que se requiere para que la célula del páncreas realice sus funciones normales como célula del páncreas. ZBED2 convierte las células del páncreas en células escamosas, un tipo de célula que se encuentra en la piel. Los pacientes con los peores resultados tienen los niveles más altos de células escamosas en sus tumores.
Poco se sabía sobre ZBED2 cuando Somerville comenzó su investigación. Dice: «ZBED2 es un gen. Produce una proteína, que es el factor de transcripción ZBED2. Lo que se desconocía por completo era qué estaba haciendo realmente esta proteína ZBED2. Pudimos demostrar que es un factor de transcripción, lo que significa que puede se une al ADN y regula otros genes. Y pudimos mostrar qué tipos de genes regula».
Menos neutrófilos conducen a menos inflamación en los tumores pancreáticos. En esta fotomicrografía de muestras de tumores pancreáticos tomadas de ratones, los neutrófilos se muestran en rojo y todas las demás células en azul. La imagen de la izquierda muestra un tumor formado por células de cáncer de páncreas positivas para p63 y la imagen de la derecha muestra las mismas células de cáncer de páncreas pero donde los investigadores utilizaron una técnica genética, CRISPR, para evitar que las células expresaran p63. Tenga en cuenta que hay muchos menos neutrófilos en el tumor negativo para p63 (derecha). Las muestras se tiñeron por inmunofluorescencia. Crédito: Vakoc lab/CSHL, 2020
p63 recluta células cercanas, en su mayoría neutrófilos y fibroblastos, para ayudar a las células escamosas cancerosas. Ellos «alteran el microambiente tumoral, haciéndolo más inflamatorio y más agresivo. Esto es lo que creemos que está contribuyendo a los resultados particularmente malos de este grupo de pacientes con páncreas», dice Somerville.
El PDA es notoriamente resistente a quimioterapia. La pared de células inflamatorias dificulta que los fármacos antitumorales accedan al tumor. Somerville cree que comprender qué están haciendo ZBED2 y p63 para que este cáncer sea tan agresivo descubrirá formas en que los científicos pueden prevenir o al menos retrasar su crecimiento. Somerville señala: «Se trata de explotar los factores de transcripción. Si entendemos sus funciones, podemos usarlos para mostrarnos cómo pensar en diferentes formas de tratar esta enfermedad».
La FDA ya ha aprobado medicamentos que se dirigen a factores de transcripción en cáncer de mama, leucemia y cáncer de próstata. El laboratorio de Vakoc busca avanzar en este concepto para otros tipos de cáncer, como el PDA.
Explorar más
La adicción al cáncer de páncreas podría ser su final Más información: Somerville, TDD et. al, «ZBED2 es un antagonista del factor regulador de interferón 1 y modifica la identidad celular en el cáncer de páncreas» PNAS, 8 de mayo de 2020. DOI: 10.1073/pnas.1921484117, www.pnas.org/content/early/2020/05/07 /1921484117
Somerville, TDD et. al, «La transdiferenciación escamosa de las células de cáncer de páncreas promueve la inflamación del estroma» eLife, 24 de abril de 2020. DOI: 10.7554/eLife.53381 Información del diario: Actas de la Academia Nacional de Ciencias, eLife