Investigadores relacionan mutación genética con comportamientos autistas
Chris Cowan, presidente del Departamento de Neurociencia, observa a Adam Harrington y Catherine Bridges en el trabajo. Harrington y Bridges son los autores principales conjuntos de un nuevo artículo sobre el síndrome de haploinsuficiencia MEF2C. Crédito: Sarah Pack/MUSC
Una colaboración entre científicos de la Universidad Médica de Carolina del Sur y médicos del Centro de Genética Greenwood ha producido nuevos hallazgos sobre cómo un gen en particular podría regular el desarrollo del cerebro.
Un artículo publicado en Biological Psychiatry muestra cómo los investigadores conectaron problemas en ratones con una copia defectuosa del gen MEF2C con problemas que sufrían en la vida real los pacientes atendidos en el Greenwood Genetic Center que también tenían una copia defectuosa de ese gen.
Esos pacientes tienen una forma rara de autismo llamada síndrome de haploinsuficiencia MEF2C. Básicamente, uno de sus dos genes MEF2C en cada célula no funciona, y la única copia no mutada del gen no es lo suficientemente poderosa para regular el desarrollo del cerebro como debería, dijo Christopher Cowan, Ph.D., presidente de la Departamento de Neurociencia, cuyo laboratorio realizó el estudio. El resultado en humanos incluye la incapacidad de usar el lenguaje para comunicarse, epilepsia, movimientos repetitivos, bajo tono muscular y problemas respiratorios.
Cowan dijo que los resultados del estudio plantean nuevas perspectivas para el tratamiento.
«Conocemos el problema. Los individuos tienen la mitad de MEF2C que necesitan. Entonces, desde el punto de vista de la terapia, creo que abre muchas puertas interesantes. Podemos pensar en formas de introducir más MEF2C en el cerebro durante momentos críticos». períodos de desarrollo», dijo.
Aún no está claro cuándo las intervenciones podrían ser efectivas o si hay un punto de desarrollo sin retorno, dijo. Sin embargo, señaló que la mayoría de los niños con este síndrome experimentan convulsiones a los 20 meses de edad, lo que podría desencadenar pruebas genéticas y luego un posible tratamiento.
Cowan ha estado estudiando MEF2C durante más de una década. Anteriormente descubrió que la familia MEF2 está involucrada en la poda sináptica, el proceso por el cual el cerebro se vuelve más eficiente a medida que elimina las conexiones sinápticas redundantes o irrelevantes; este proceso ocurre a través de la edad adulta joven, pero es más activo en los años de preescolar y primaria. También había observado una conexión con el síndrome X frágil, la forma hereditaria de autismo más común.
Cuando Cowan se mudó a Carolina del Sur en 2016, dio una charla en el Greenwood Genetic Center sobre los últimos hallazgos de su investigación. , incluida información sobre MEF2C. Más recientemente, los autores principales conjuntos del artículo, Adam Harrington, un académico postdoctoral, y Catherine Bridges, estudiante del programa de capacitación científica médica de MUSC, hicieron presentaciones en una conferencia del Consorcio de Trastornos del Neurodesarrollo y Autismo de Carolina del Sur sobre su trabajo en MEF2C en ratones. /p>
Para escuchar las charlas estaba Steve Skinner, MD, director del Greenwood Genetic Center. Mientras escuchaba, Skinner se dio cuenta de que acababa de ver a un paciente con esta disfunción genética. Cowan y su equipo estaban entusiasmados con la oportunidad de conectarse e interesados en conocer pacientes humanos, dijo Skinner.
A partir de ahí, la colaboración floreció.
Cowan dijo que cuando crearon por primera vez un modelo de ratón del síndrome de haploinsuficiencia MEF2C, buscaron en la literatura científica para ver qué mutaciones genéticas ya se habían encontrado. Se dieron cuenta de que casi todas las mutaciones estaban en la región de unión al ADN, lo que afectaba a la porción más conservada de la proteína MEF2C. Las regiones de proteínas altamente conservadas apenas han cambiado a lo largo de millones de años de evolución; siguen siendo casi idénticas ya sea en levaduras, moscas o humanos, lo que sugiere fuertemente que cumplen una función muy importante.
Y esta proteína en particular es un factor de transcripción, que se sienta en el núcleo de la célula, se une al ADN y activa cientos de otros genes, dijo Cowan. Esos otros genes deben activarse en el momento justo para que las neuronas maduren, formen conexiones apropiadas y cambien en respuesta a las experiencias, dijo. Que las mutaciones estuvieran ocurriendo en este gen «hub» insinuaba que las mutaciones estaban causando problemas para que la proteína se uniera al ADN.
De hecho, el modelo de ratón que recibió una copia buena y una copia inactiva de MEF2C mostró déficits sociales, hiperactividad, comportamiento repetitivo y una reducción significativa en las vocalizaciones ultrasónicas, dijo Cowan.
«No sabemos con certeza qué significa la vocalización ultrasónica del ratón para otro ratón, pero las generan en contextos sociales ”, dijo Cowan. Los investigadores consideran que las vocalizaciones son un «modo de comunicación apropiado para la especie», y este problema de comunicación en los ratones refleja los problemas de comunicación de los niños del estudio, dijo.
Cuando el equipo analizó los genes en los cerebros de los ratones que se expresaron de forma anormal y se compararon con el genoma humano, se hizo ping en dos áreas. El primero fueron las neuronas excitatorias, y el segundo fue la microglía, lo que Cowan llama «la célula inmunitaria residente del cerebro». La microglía se come las células muertas después de una lesión o un derrame cerebral y también elimina físicamente el material sináptico para ayudar con la poda durante el desarrollo normal del cerebro.
Luego, los científicos extrajeron MEF2C solo de las células neuronales o solo de la microglía, lo que produjo diferentes subconjuntos de comportamientos similares al autismo.
«Para el campo, creo que es importante porque está comenzando a ayudarnos a apreciar que los trastornos del neurodesarrollo son probablemente una convergencia de disfunción o desarrollo alterado de múltiples tipos de células diferentes. Esto tiene implicaciones de tratamiento también porque no puede apuntar solo a la población neuronal. No puede apuntar solo a la microglía. Probablemente tendrá que pensar en el grupo de diferentes tipos de células cooperantes en el cerebro que conducen a un funcionamiento típico. cerebro», dijo Cowan.
La investigación continúa con la cooperación de familias de todo el mundo con niños con este trastorno. Son un grupo pequeño, en términos relativos, pero Internet y las redes sociales han brindado a los pacientes con trastornos raros la oportunidad de combinar fuerzas para buscar respuestas e incluso trazar un camino para la investigación, dijo Skinner. Por ejemplo, los padres de niños con síndrome de Rett, otro trastorno raro del desarrollo neurológico, notaron que sus hijos a menudo padecían enfermedades de la vesícula biliar a una edad temprana. En ninguna parte se describió esto en la literatura científica, pero los padres vieron el hilo común entre sus hijos. Cuando comenzaron a presionar para obtener una confirmación, dijo Skinner, los investigadores comenzaron a analizar la pregunta y encontraron la conexión que los padres habían intuido.
«Los padres quieren impulsar la investigación para finalmente encontrar un tratamiento para sus hijos», dijo Skinner. .
Los padres de niños con síndrome de haploinsuficiencia MEF2C aprecian profundamente la oportunidad de hablar con un investigador como Cowan, dijo. El grupo de información y apoyo en línea, que consta de unos pocos cientos de familias de todo el mundo, también está participando en más investigaciones. El equipo de investigación reclutó a una estudiante graduada de la Universidad de Clemson que desarrolló un cuestionario que envió a estas familias. Cubre temas como cuándo aparecieron los síntomas, qué síntomas aparecieron y los tratamientos que probaron.
Skinner dijo que el esfuerzo cooperativo con MUSC ha sido gratificante.
«Ha sido un trabajo muy colegiado y colaborativo relación», dijo. «El Dr. Cowan ha sido muy receptivo para responder nuestras preguntas, las de los pacientes y las familias».
Cowan, por su parte, dijo que la relación ha sido útil para proporcionar un contexto del mundo real para el trabajo de su laboratorio. .
«Justo en nuestro propio patio trasero, aquí en Carolina del Sur, existen las herramientas y las capacidades de investigación para poder atacar estos problemas realmente complejos en biología. Ha sido una gran colaboración», dijo. .
Explore más
Encontrando pistas para mejores tratamientos del autismo Más información: Adam J. Harrington et al, MEF2C Hypofunction in Neuronal and Neuroimmune Populations Produces MEF2C Haploinsuficiency Syndromelike Behaviors in Mice, Biological Psychiatry (2020). DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.03.011 Información de la revista: Biological Psychiatry
Proporcionado por Medical University of South Carolina Cita: Los investigadores relacionan la mutación genética con los comportamientos del autismo (2020, 19 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-link-gene-mutation-autism-behaviors.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.