Aprovechando una interrupción de la vía de señalización que sensibiliza las células tumorales a un fármaco en particular

Crédito: Judith Glaubitz / LMU

Los científicos de LMU han demostrado que una vía de señalización que está interrumpida en el sarcoma de Ewing sensibiliza específicamente a las células tumorales a un fármaco en particular. El hallazgo puede abrir una ruta a nuevas terapias para las formas más agresivas de la enfermedad.

El sarcoma de Ewing es el segundo tipo más frecuente de cáncer de hueso que se encuentra en niños y adolescentes. Una mutación espontánea, que da como resultado la formación de una fusión de genes oncogénicos, es un requisito previo para la aparición de esta enfermedad. La proteína codificada por el oncogén de fusión activa otros genes y desencadena un proceso que puede progresar hasta la etapa maligna. La gravedad relativa de la enfermedad puede verse influida por la naturaleza de las variantes genéticas presentes en otros loci de genes en portadores individuales del oncogén de fusión. Los investigadores de LMU dirigidos por Thomas Grnewald, líder del grupo de investigación Max-Eder para la biología del sarcoma pediátrico en el Instituto de Patología de LMU y jefe de división en el Centro Alemán para la Investigación del Cáncer (DKFZ) en Heidelberg, ahora han identificado uno de los genes que se activa de forma aberrante por el oncogén de fusión y se ha demostrado que hace que el tumor sea selectivamente susceptible al ataque farmacológico. El proyecto fue financiado principalmente por German Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe), y los hallazgos aparecen en la revista en línea Nature Communications.

Las estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento del sarcoma de Ewing son limitadas, como lo demuestra el hecho de que en aproximadamente un tercio de los pacientes, la remisión del tumor es seguida eventualmente por una recaída a menudo fatal. Esto subraya la necesidad de enfoques alternativos para el tratamiento de la malignidad. «Por varias razones, la proteína codificada por el oncogén de fusión en sí mismo no es un objetivo farmacológico adecuado», dice Grnewald. «Así que comenzamos una búsqueda de objetivos sustitutos entre los genes que son activados por el oncogén de fusión, centrándonos en aquellos que se sabe que desempeñan un papel en el control del curso normal del desarrollo óseo. Esta búsqueda reveló que el gen SOX6 está notablemente sobreexpresado en Sarcoma de Ewing». Durante el crecimiento normal del hueso, SOX6 se activa solo por un breve período de tiempo y desencadena un estallido masivo pero breve de proliferación celular. «Cuando silenciamos la actividad de SOX6 en líneas celulares derivadas de pacientes con sarcoma de Ewing, la tasa de crecimiento celular y tumoral en nuestros sistemas modelo se redujo significativamente. Asumimos que SOX6 se activa continuamente por el oncogén de fusión, y que esto en parte explica el crecimiento descontrolado de estos tumores», dice Grnewald.

El hecho de que la vía de señalización SOX6 esté desregulada en las células del sarcoma de Ewing debería, en principio, hacerlas específicamente vulnerables a la eliminación, porque la proteína SOX6 también induce una respuesta celular al estrés.

En consecuencia, las células que sobreexpresan la proteína deberían producir niveles más altos de ‘especies reactivas de oxígeno’ (ROS) que otras células. Esta característica, a su vez, debería hacer que las células tumorales sean especialmente sensibles a Elesclomol. Desarrollado originalmente como un tratamiento para los melanomas malignos, este compuesto también induce la generación de ROS. «Dado que las células que sobreexpresan SOX6 ya contienen grandes cantidades de ROS, la exposición a Elesclomol debería aumentar sus concentraciones más allá de los niveles necesarios para inducir la muerte celular», explica Grnewald. «Además, este efecto puede ser relativamente selectivo para las células tumorales, ya que es menos probable que las células con niveles normales de SOX6 alcancen la concentración crítica de ROS incluso en presencia de Elesclomol». De hecho, los estudios de laboratorio sobre cultivos celulares convencionales y modelos óseos tridimensionales confirmaron que Elesclomol reduce significativamente la viabilidad de las células del sarcoma de Ewing con mayor actividad SOX6 en relación con aquellas que sintetizan cantidades más pequeñas de la proteína SOX6. Los experimentos en modelos de ratón también demostraron que Elesclomol reduce las tasas de crecimiento tumoral.

Basándose en estos resultados, Grnewald y sus colegas creen que Elesclomol representa una opción terapéutica prometedora para los pacientes con sarcoma de Ewing con tumores que muestran una fuerte sobreexpresión de SOX6. . «Los niveles de expresión de SOX6 varían de un paciente a otro. Los niveles altos se encuentran particularmente en pacientes que portan una variante genética específica que amplifica el efecto del gen de fusión primario y acelera la proliferación de las células tumorales», dice. «Hasta ahora, estos pacientes pueden haber tenido un peor pronóstico que otros».

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Investigación del cáncer: el contexto genético es crucial Más información: Aruna Marchetto et al. El secuestro oncogénico de un factor de transcripción del desarrollo evoca vulnerabilidad frente al estrés oxidativo en el sarcoma de Ewing, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16244-2 Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por la Universidad Ludwig Maximilian de Munich Cita: Explotación de una interrupción de la vía de señalización que sensibiliza células tumorales a un medicamento en particular (18 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-exploiting-pathway-disruption-sensitizes-tumor.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.