Estudio identifica grupo de genes con expresión alterada en autismo
La desregulación pareció afectar la comunicación entre neuronas en los sujetos del estudio, que se realizó en Brasil. El descubrimiento podría mejorar el diagnóstico, que actualmente se basa en el análisis clínico de los síntomas Crédito: RIDC HUG-CELL
Durante mucho tiempo, el autismo se ha asociado solo con factores conductuales y ambientales, pero el papel de la genética en su desarrollo ahora es cada vez más evidente. Se ha descubierto que unos 100 genes desempeñan un papel en el trastorno del espectro autista y se están estudiando otros mil con el mismo fin.
El diagnóstico y el tratamiento del trastorno sobre una base genómica se ven obstaculizados por esta variabilidad. Sin embargo, un nuevo estudio realizado en el Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) en Brasil apunta a un perfil de expresión génica común independientemente de las mutaciones de ADN en cualquier individuo autista.
«Encontramos un grupo de genes que está desregulado en las células progenitoras neurales, que dan lugar a las neuronas, y en las neuronas mismas», dijo Maria Rita dos Santos e Passos-Bueno, docente del IB-USP. En otras palabras, mientras que el ADN de diferentes individuos con autismo muestra diferentes alteraciones, el comportamiento de estos genes es similar en todas esas personas y difiere del observado en el cerebro de personas sin el trastorno. Passos-Bueno está afiliado al Centro de Investigación de Células Madre y Genoma Humano (HUG-CELL).
Los resultados se informan en la revista Molecular Psychiatry, una publicación de Nature.
Experimentos
No se pueden tomar muestras de tejido cerebral de personas vivas, por lo que los investigadores realizaron experimentos in vitro utilizando una técnica llamada reprogramación celular.
«Tomamos células de la pulpa dental de personas con y sin autismo , y a partir de ellas, creamos células madre pluripotentes, que pueden transformarse en cualquier tipo de célula. De esta manera, pudimos crear en el laboratorio células neuronales con los mismos genomas que los de los pacientes”, dijo Karina Griesi Oliveira. , el primer autor del artículo. Oliveira tiene un doctorado. en genética del IB-USP y es investigadora del Instituto Israelí de Educación e Investigación Albert Einstein (IIEP).
Cinco individuos con autismo de alto funcionamiento y uno con autismo de bajo funcionamiento fueron seleccionados para el estudio; los seis tenían perfiles genéticos heterogéneos. Un grupo de control compuesto por seis sujetos sanos.
“El estudio confirma la hipótesis de que, si bien el origen del autismo es multifactorial y diferente en cada persona, estas distintas alteraciones pueden conducir a los mismos problemas en el funcionamiento de sus neuronas», dijo Oliveira.
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés) se reprogramaron para simular dos etapas en el desarrollo del cerebro humano: las células progenitoras neurales, que dan lugar a las neuronas, y las neuronas en un etapa equivalente a la de un feto entre las semanas 16 y 20 de gestación.
Luego, los investigadores analizaron estos transcriptomas celulares, que consisten en todas sus moléculas de ARN. El ARN actúa como un intermediario que convierte la información de un gen en proteínas, que a su vez gobiernan el comportamiento celular.
«Al contar las moléculas de ARN, pudimos determinar la expresión génica con un grado considerable de precisión, «, dijo Oliveira.
A continuación, los investigadores utilizaron modelos matemáticos para determinar qué genes se expresaban diferencialmente en ambos grupos (con y sin autismo), llegando a los responsables de las sinapsis y la liberación de neurotransmisores, es decir, genes que modulan la comunicación. entre neuronas. Este proceso influye en el funcionamiento de todo el organismo, pero sobre todo del cerebro.
Este conjunto de genes, algunos de los cuales se han asociado con el autismo en investigaciones anteriores, muestran una mayor actividad en las neuronas. «Algunos de ellos estaban desregulados en células neuronales derivadas de iPSC de autistas estudiadas en otra investigación, y en neuronas de tejido cerebral post mortem pertenecientes a personas con autismo, lo que valida el método», dijo Passos-Bueno.
On por otro lado, este segundo análisis que utilizó datos de tejido post mortem mostró una expresión génica disminuida en el momento de la muerte. «No sabemos el motivo de la diferencia, pero es evidencia consistente de que la expresión de este grupo de genes está involucrada en el trastorno del espectro autista», dijo Oliveira.
Relevancia clínica
El estudio también proporciona más evidencia de que el autismo comienza a desarrollarse durante la gestación. «El estudio apunta a una alteración en el neurodesarrollo fetal que altera el funcionamiento neuronal, de modo que el niño nace con una expresión genética alterada», dijo Passos-Bueno.
Este conocimiento puede contribuir al diagnóstico del autismo, actualmente basado en el análisis clínico de los síntomas.
Las imágenes, los análisis de sangre y la secuenciación genética no pueden ayudar a diagnosticar el trastorno en la gran mayoría de los casos sospechosos. “Un error genético importante provoca autismo en un 30% de los pacientes, pero el origen del trastorno es multifactorial en un 70%, con varias alteraciones en el ADN que provocan síntomas clínicos, por lo que la interpretación de los datos genéticos sigue siendo compleja”, Passos-Bueno explicado.
La línea de investigación también puede favorecer el desarrollo de estrategias de tratamiento más efectivas. «Para tratar una enfermedad genética, hay que entender lo que los genes están haciendo mal. Las alteraciones en el control de los neurotransmisores nunca se demostraron tan claramente», dijo Mayana Zatz, docente del IB-USP e investigadora principal de HUG-CELL.
Según Zatz, HUG-CELL está a la vanguardia de la investigación internacional sobre el autismo. Uno de los avances recientes del grupo fue la identificación de nuevos genes asociados con el trastorno, uno de los cuales es PRPF8. El estudio se publicó en febrero de 2020 en la revista Autism Research.
«Es muy importante recalcar que esto ha sido posible solo gracias al trabajo realizado durante las últimas dos décadas por el profesor Passos-Bueno con más de mil autistas y sus familias», dijo Zatz. IB-USP ofrece asesoramiento genético gratuito para autistas y personas con cientos de otros trastornos genéticos y sus familias.
Explore más
Se descubren más piezas del rompecabezas del autismo Más información: K. Griesi-Oliveira et al, Transcriptoma de células neuronales derivadas de iPSC revela un módulo de genes coexpresados consistentemente asociado con el trastorno del espectro autista, Molecular Psychiatry (2020). DOI: 10.1038/s41380-020-0669-9
Eduarda Morgana da Silva Montenegro et al. Metaanálisis respaldan genes candidatos de autismo anteriores y novedosos: resultados de una cohorte brasileña inexplorada, Autism Research (2019). DOI: 10.1002/aur.2238 Información de la revista: Autism Research , Molecular Psychiatry