Detección de fármacos mediante supercomputación para detectar arritmias cardíacas mortales
(imagen principal) Se ha desarrollado una tubería computacional para detectar cardiotoxicidad en fármacos mediante el uso de supercomputadoras. El oleoducto conecta la información a escala atomística con las escalas de proteínas, células y tejidos mediante la predicción de afinidades y tasas de unión de fármacos a partir de la simulación del canal de iones hERG y las interacciones de la estructura del fármaco y luego usa estos valores para modelar los efectos de los fármacos en la función del canal de iones hERG y un emergente Alteración de la actividad eléctrica cardíaca. Crédito: Yang et al., Circulation Research
La muerte por paro cardíaco repentino aparece en los titulares cuando afecta a los atletas. Pero también causa la mayor cantidad de muertes por causas naturales en los EE. UU. estimadas en 325,000 por año.
El sistema bioeléctrico del corazón se vuelve loco durante el paro. El mal funcionamiento puede hacer que los latidos del corazón se aceleren fuera de control, cortando la sangre al cuerpo y al cerebro. Esto difiere de un ataque al corazón, que es causado por una obstrucción de las arterias del corazón. Los principales factores de riesgo de un paro cardíaco repentino son un ataque anterior y la presencia de una enfermedad. Otro factor de riesgo son los efectos secundarios de los medicamentos, que pueden causar arritmias mortales.
Usando supercomputadoras, los científicos han desarrollado por primera vez una forma de examinar fármacos a través de sus estructuras químicas para detectar arritmias inducidas.
Hasta principios de la década de 2000, la razón por la cual la mayoría de los medicamentos se retiraron del mercado luego de la aprobación de la FDA fue la cardiotoxicidad en forma de arritmia mortal. En 2005, la FDA exigió una prueba separada para todos los medicamentos. Midió el tiempo promedio entre las ondas Q y T en un electrocardiograma, un registro de los latidos del corazón. La prolongación del intervalo QT se convirtió en una señal de alerta de cardiotoxicidad por fármacos. Pero un problema es que algunas sustancias inofensivas, como el jugo de toronja, también prolongan el intervalo QT, y usarlo como indicador de arritmia cardíaca podría significar la pérdida de medicamentos potencialmente útiles y seguros.
«Lo que planteamos hacer era tratar de resolver ese problema mediante la construcción de una tubería basada en computadora para la detección», dijo Colleen Clancy, profesora del Departamento de Fisiología y Biología de Membranas y del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de UC Davis. Clancy fue coautor de un estudio sobre la tubería de detección de fármacos de cardiotoxicidad computacional en la revista Circulation Research en abril de 2020.
«La principal novedad de la tubería es que encontramos una manera de conectar la escala atomística a un nivel superior escalas de funciones, como la función de las proteínas, la función de las células, y en nuestros modelos simulados a nivel de tejido podemos calcular los gradientes espaciales y temporales de la actividad eléctrica en esas piezas simuladas de tejido», dijo Clancy. «Esa es una aproximación del electrocardiograma que se mide en la clínica. Podemos hacer una comparación directa entre el electrocardiograma en el tejido simulado y los electrocardiogramas de pacientes que han tomado esos medicamentos».
Los dos medicamentos elegidos en el estudio ambos prolongaron el intervalo QT. Uno de ellos, la dofetilida, es un conocido agente proarrítmico. El otro, moxifloxacina, tiene un fuerte perfil de seguridad en humanos sanos.
«No ha habido forma de distinguir entre esas dos clases», dijo Clancy. «Eso es lo que pudimos mostrar en la tubería computacional». A partir de la química de las interacciones farmacológicas con un objetivo, los científicos usaron esa información para predecir la vulnerabilidad a la proarritmia a través de un enfoque de aprendizaje automático basado en datos de simulación por computadora de múltiples escalas.
Clancy y sus colegas eligieron hERG (human Ether–go-go-Related Gene) canal de potasio en el corazón como el objetivo del fármaco en el primer paso de su tubería computacional. El hERG media en la actividad eléctrica del corazón, y las compañías farmacéuticas generalmente analizan si un fármaco lo bloquea.
«El gran desafío computacional es que el sistema que estudiamos es bastante grande», dijo el coautor del estudio. Igor Vorobyov, profesor asistente en el Departamento de Fisiología y Biología de Membranas y el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de UC Davis. «Está en la escala atomística. Tenemos alrededor de 130 000 átomos en nuestro sistema. Esto incluye la proteína hERG incrustada en la membrana lipídica rodeada en una solución acuosa de sal en agua».
Los cálculos involucraron miles de millones de tiempo individual pasos para lograr una simulación de todos los átomos de varios microsegundos, suficiente para obtener información detallada sobre cómo el fármaco se une al objetivo.
(En el sentido de las agujas del reloj) Los científicos utilizaron las supercomputadoras Stampede2 asignadas por XSEDE del Centro de Computación Avanzada de Texas, Comet del Centro de Supercomputación de San Diego; así como Anton 2 del Centro de Supercomputación de Pittsburgh, financiado por los NIH, y Blue Waters del Centro Nacional de Aplicaciones de Supercomputación, financiado por la NSF. Crédito: TACC/SDSC/PSC/NCSA
«Aquí es donde las supercomputadoras son muy útiles», dijo Vorobyov. Recibió asignaciones en el sistema Stampede2 del Texas Advanced Computing Center (TACC) de XSEDE, Extreme Science and Engineering Discovery Environment financiado por la National Science Foundation (NSF). XSEDE también proporcionó tiempo de supercomputación en Comet en el Centro de Supercomputación de San Diego, haciendo uso de los nodos de GPU y CPU de Comet. El Centro Nacional para Aplicaciones de Supercomputación asignó el uso de su sistema Blue Waters financiado por la NSF. Y los científicos hicieron uso del sistema Anton2 en el Centro de Supercomputación de Pittsburgh.
«Stampede 2 ofreció una gran variedad de poderosos nodos de CPU de múltiples núcleos, que pudimos usar de manera eficiente para docenas de ejecuciones de dinámica molecular tuvimos que hacerlo en paralelo. Tal eficiencia y escalabilidad rivalizaron e incluso superaron otros recursos que usamos para esas simulaciones, incluidos incluso los nodos equipados con GPU «, agregó Vorobyov.
El equipo utiliza simulaciones de muestreo mejoradas, llamadas muestreo paraguas, para facilitar las simulaciones de dinámica molecular y generar una determinación cuantitativa de las afinidades de unión y las velocidades de reacción necesarias para vincular escalas y parámetros de alimentación más arriba en la tubería hasta el modelo funcional.
«Ese fue el vínculo novedoso entre nuestras escalas en el que ambos hemos trabajado durante muchos años», agregó Clancy. «Pero hasta ahora, no había forma de conectar realmente esas escalas de una manera significativa».
«Este es un enlace muy novedoso», dijo Vorobyov, «porque prácticamente nadie lo ha hecho antes. Pudimos predecir con éxito el resultado de los modelos. Solo para tomar los parámetros de la simulación de dinámica molecular atomística y predecir cómo las células y los tejidos cardíacos responden a la aplicación del fármaco, pudimos predecir la prolongación experimental del intervalo QT. «
Clancy explicó las piezas clave del estudio. “La primera es conectar simulaciones a escala atomística con simulaciones de tejido cardíaco del orden de milisegundos, segundo, minutos. Esa es la primera novedad”, explicó. «La segunda novedad es construir un canal para predecir la cardiotoxicidad, algo que no se había hecho antes. Pero la tercera parte es ir más allá del intervalo QT como sustituto o indicador indirecto de la proarritmia».
Los investigadores están dando los siguientes pasos en su cartera computacional para expandir el conjunto de medicamentos examinados para cardiotoxicidad, observando una variedad de agentes que han sido parte del grupo de pruebas de farmacología de seguridad del Ensayo integral de proarritmia in vitro (CiPA). También están trabajando con la compañía biofarmacéutica Amgen para obtener compuestos ciegos para su evaluación.
«La idea es que Amgen nos proporcione las estructuras químicas de los medicamentos, pero no sabríamos si fueron proarrítmico o no», dijo Clancy. «Luego, usaremos la tubería para hacer algunas predicciones sobre esos medicamentos, y enviaremos esos resultados donde revelarán si nuestro modelo fue preciso al predecir lo que vieron».
Clancy y el equipo también quiere mover la investigación hacia un enfoque de medicina personalizada, construyendo modelos de electrofisiología celular de un individuo que incluyan algunos antecedentes genéticos. Un proyecto cultiva células del músculo cardíaco de individuos para desarrollar un modelo llamado «miocito cardíaco derivado de células madre pluripotentes inducidas».
«El beneficio de un enfoque de medicina personalizada es que incluye toda la información genética en el antecedentes, por lo que puede examinar las drogas y luego comenzar a preguntar: ‘¿Por qué algunas personas son susceptibles a las drogas y la proarritmia de las drogas y otras personas no lo son?’ Incluso es posible que podamos trabajar para desarrollar reconstrucciones de sus corazones en silico», dijo Clancy.
Una colaboradora de Clancy’s en Johns Hopkins, Natalia Trayanova, ha desarrollado modelos tridimensionales de alta resolución basados en TC. o resonancia magnética de corazones individuales. La esperanza es utilizar un enfoque de elementos finitos para poblar las reconstrucciones tridimensionales con su propia electrofisiología. «Eso es lo que estamos pensando en los próximos cinco a 10 años», dijo Clancy.
A corto plazo, Vorobyov recibió asignaciones en abril de 2020 en la supercomputadora Frontera financiada por NSF en TACC para escalar sus cálculos. «Queremos probar esto en muchos más tipos diferentes de medicamentos, incluidas las posibles terapias para el COVID-19. Esta asignación ayudará a ejecutar muchos de estos medicamentos en paralelo. Frontera, en el que recientemente obtuvimos 200 000 horas de nodo para usar como parte de nuestro Premio LRAC, es una de las supercomputadoras más poderosas del mundo y ofrece posibilidades sin precedentes para mejorar la eficiencia y la escalabilidad de nuestras simulaciones.Podremos ejecutar simulaciones para varios fármacos bloqueadores de hERG en paralelo en cuestión de pocas semanas, lo que acelerará en gran medida el desarrollo. de nuestra cartera de farmacología de seguridad multiescala».
El estudio, «Una tubería computacional para predecir la cardiotoxicidad: del átomo al ritmo», se publicó el 24 de febrero de 2020 en la revista Circulation Research.
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El modelo informático predice cómo las drogas afectan el ritmo cardíaco Más información: Pei-Chi Yang et al, A Computational Pipeline to Predict Cardiotoxicity, Circulation Research (2020). DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316404 Información de la revista: Circulation Research
Proporcionado por la Universidad de Texas en Austin Cita: Detección de drogas por supercomputación para arritmias cardíacas mortales (2020, mayo 14) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-supercomputing-drug-screening-deadly-heart.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.