Los defectos vasculares parecen ser la base de la progresión de la enfermedad de Parkinson
Inmunohistoquímica para alfa-sinucleína que muestra una tinción positiva (marrón) de un cuerpo de Lewy intraneural en la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson. Crédito: Wikipedia
En un descubrimiento inesperado, los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Georgetown identificaron lo que parece ser un defecto vascular importante en pacientes con enfermedad de Parkinson moderadamente grave. El hallazgo podría ayudar a explicar un resultado anterior del mismo estudio, en el que el fármaco nilotinib pudo detener el deterioro motor y no motor (cognición y calidad de vida) a largo plazo.
Los investigadores dicen que su hallazgo, detallado en un estudio publicado el 12 de noviembre de 2021 en Neurology Genetics, sugiere que las paredes de los vasos sanguíneos llamadas barrera hematoencefálica, que normalmente actúan como un filtro crucial para proteger el cerebro contra las toxinas y permitir el paso de nutrientes para nutrirlo, no funciona correctamente en algunos pacientes de Parkinson: impide que las toxinas salgan del cerebro e inhibe la entrada de nutrientes como la glucosa. Quizás aún más dañina, la barrera disfuncional permite que las células y moléculas inflamatorias del cuerpo entren y dañen el cerebro.
La investigación, el primer estudio longitudinal que utiliza una genómica tan avanzada, ahora brinda a los investigadores un nuevo objetivo para la intervención terapéutica en la enfermedad de Parkinson, dice el autor principal del estudio, Charbel Moussa, MBBS, Ph.D., director del Programa de Neuroterapia Traslacional del Centro Médico.
El nuevo descubrimiento proviene de la segunda parte de una Fase II ensayo clínico que contó con la secuenciación del genoma completo de última generación del líquido cefalorraquídeo de 75 pacientes con Parkinson, antes y después del tratamiento con un fármaco reutilizado para la leucemia, nilotinib o un placebo.
Este estudio duró 27 meses; el ensayo inicial fue doble ciego y los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o 150 mg o 300 mg de nilotinib durante 12 meses. Los pacientes tenían enfermedad de Parkinson grave; todos tratados con un estándar óptimo de atención y muchos (30%) también habían utilizado los tratamientos más sofisticados posibles, como la estimulación cerebral profunda. La segunda parte del estudio empleó un diseño adaptativo y todos los participantes tuvieron un período de lavado de medicamentos de 3 meses antes de volver a aleatorizarlos a 150 mg o 300 mg durante 12 meses adicionales. Después de 27 meses, se descubrió que nilotinib era seguro, y los pacientes que recibieron nilotinib mostraron un aumento dependiente de la dosis de dopamina, la sustancia química perdida como resultado de la destrucción neuronal.
«Parecía que nilotinib detuvo el deterioro motor y no motor en los pacientes que tomaron la dosis más alta de 300 mg», dice Moussa. Los resultados clínicos de este estudio se publicaron en Trastornos del movimiento en marzo de 2021.
La parte actual del estudio, recién publicada, examinó el líquido cefalorraquídeo de pacientes a través de la epigenómica, que es un análisis sistemático del estado global de la expresión génica, en correlación con los resultados clínicos continuos. El nuevo análisis ayuda a explicar los hallazgos clínicos.
El nilotinib inactivó una proteína (DDR1) que estaba destruyendo la capacidad de la barrera hematoencefálica para funcionar correctamente. Cuando se inhibió DDR1, se reanudó el transporte normal de moléculas dentro y fuera del filtro cerebral, y la inflamación disminuyó hasta el punto de que se volvió a producir dopamina, el neurotransmisor agotado por el proceso de la enfermedad.
Moussa y sus El equipo ha estado trabajando durante mucho tiempo en los efectos que el nilotinib (Tasigna) puede tener en la neurodegeneración, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. El medicamento fue aprobado en 2007 para la leucemia mielógena crónica (LMC), pero Moussa razonó que su mecanismo de acción podría ayudar al cerebro a destruir las toxinas que se desarrollan en los cerebros de los pacientes con trastornos neurodegenerativos.
«No solo nilotinib activa el sistema de eliminación de basura del cerebro para eliminar las proteínas tóxicas dañinas, pero parece que también repara la barrera hematoencefálica para permitir que estos desechos tóxicos abandonen el cerebro y permitan la entrada de nutrientes», explica Moussa. «En general, se cree que la enfermedad de Parkinson implica deficiencias mitocondriales o de energía que pueden ser causadas por toxinas ambientales o por la acumulación de proteínas tóxicas; nunca se ha identificado como una enfermedad vascular».
«Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra que la barrera hematoencefálica del cuerpo ofrece potencialmente un objetivo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson», dice Moussa. «Queda mucho trabajo por hacer, pero el simple hecho de saber que el sistema vascular cerebral de un paciente está desempeñando un papel importante en la progresión de la enfermedad es un descubrimiento muy prometedor».
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Los investigadores decodifican cómo funciona el fármaco contra el cáncer en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Parkinson Más información: Los microARN del LCR revelan el deterioro de la angiogénesis y la autofagia en la enfermedad de Parkinson, Neurology Genetics (2021). DOI: 10.1212/NXG.0000000000000633 Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Georgetown Cita: Los defectos vasculares parecen ser la base de la progresión de la enfermedad de Parkinson (2021, 12 de noviembre) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com /news/2021-11-vascular-defects-underlie-parkinson-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.