Se identifica el componente faltante de la señalización inmunitaria innata
Ilustración de la función de TASL (en dorado y azul) y SLC15A4 (en verde) en el inicio de la respuesta inmunitaria. Después de la detección de material genético derivado de patógenos por TLR (en azul y rosa), SLC15A4 y TASL activan IRF5, que se mueve al núcleo y activa genes inmunitarios e inflamatorios Crédito: Ella Maru Studio/CeMM
Cómo las células reconocen patógenos y alertar rápidamente al sistema inmunitario es un proceso fundamental y de gran importancia para la supervivencia de cualquier especie, incluida la humana. Se atribuye un papel clave a las denominadas pequeñas plataformas moleculares adaptadoras dentro de las células donde las señales de los detectores de patógenos se integran por seguridad y precisión y se transmiten a señales duraderas que conducen a la activación de los principales genes de «alarma roja», como los interferones.
Investigadores del laboratorio de Giulio Superti-Furga en el Centro de Investigación de Medicina Molecular CeMM de la Academia de Ciencias de Austria, en colaboración con Boehringer Ingelheim, han identificado un nuevo elemento clave de la maquinaria multicomponente que es responsable de clasificar los naturaleza y severidad del desafío del patógeno.
La nueva proteína, denominada TASL, es indispensable para la señalización de los llamados receptores tipo Toll (TLR) en los endosomas que conducen a la activación del gen activador IRF5 en determinadas células inmunitarias. La «sintonización» sensible de la maquinaria es muy importante, ya que un exceso de producción provoca inflamación también en ausencia del patógeno, como ocurre en las enfermedades autoinmunes. Esta versión particular de la maquinaria parece particularmente asociada con trastornos como el lupus eritematoso sistémico (LES).
Este descubrimiento destaca un nuevo objetivo potencial para el desarrollo de fármacos para tratar ciertas enfermedades autoinmunes y posiblemente también la reacción exagerada a infecciones virales y de otro tipo, y ha sido publicado en la reconocida revista científica Nature.
El sistema inmunitario es el sistema de defensa natural del organismo y está compuesto por una red de células, moléculas, tejidos y órganos que trabajan en conjunto para proteger al organismo contra agentes infecciosos, como virus, bacterias u hongos patógenos. El sistema inmunitario está equipado con un sofisticado repertorio de mecanismos de detección que detectan estos patógenos y organizan una respuesta inmunitaria adecuada. Las enfermedades autoinmunes se originan cuando el sistema inmunitario pierde la capacidad de diferenciarse entre sí mismo y otros cuerpos extraños.
Estudios anteriores revelaron que SLC15A4, un miembro de la familia más grande de proteínas transportadoras del cuerpo, era conocido como un componente esencial requerido para el correcto funcionamiento de estos TLR. Con base en sus fuertes intereses de investigación en la detección de patógenos por parte del sistema inmunitario innato y la caracterización de los transportadores de solutos, los investigadores del grupo del director científico del CeMM, Giulio Superti-Furga, se propusieron investigar cómo SLC15A4 influye en la capacidad de los TLR para detectar patógenos, y , en consecuencia, obtener una mejor comprensión de su implicación en las enfermedades autoinmunes, y en particular en el LES.
En su estudio, el primer autor Leonhard Heinz y el equipo, incluidos los investigadores de Boehringer Ingelheim en Ridgefield, llevaron a cabo un trabajo de investigación preciso , sin dar por sentado hallazgos previos sobre SLC15A4 y la conexión a este grupo de TLR especialmente ubicados. Determinaron minuciosamente mediante bioquímica y espectrometría de masas las interacciones moleculares que involucraban a SLC15A4. Esto condujo a la identificación de una proteína CXorf21 no caracterizada, perteneciente a los genes funcionalmente huérfanos que simplemente están numerados y asignados al cromosoma de origen. El gen, como SLC15A4, se había asociado previamente con LES.
El equipo demostró que la interacción entre TASL y SLC15A4 era crucial para la localización y función de la proteína TASL y podía identificar las porciones involucradas precisas de ambas proteínas. Un momento eureka para la comprensión de la proteína llegó con la observación de que TASL alberga un motivo específico esencial para el reclutamiento y la activación de IRF5. «Después de STING, MAVS y TRIF, la nueva proteína TASL es el cuarto adaptador clave de inmunidad innata que funciona como una plataforma para el encuentro de una quinasa y un activador de genes de la familia IRF», dice Manuele Rebsamen, investigador postdoctoral senior de CeMM y líder del proyecto. del estudio.
Estos hallazgos plantean la posibilidad de que interferir farmacológicamente con el complejo SLC15A4/TASL podría permitir la regulación de las respuestas TLR y, en consecuencia, modular las respuestas inflamatorias en el cuerpo. «Estaba claro para nosotros que SLC15A4 juega un papel clave en la función de TLR endosomal y está involucrado en la enfermedad, pero el mecanismo subyacente no se entendía. Estas son exactamente las preguntas científicas emocionantes que nos encanta abordar en nuestro instituto», dice Giulio Superti. -Furga, Director Científico del CeMM y responsable del estudio. Agrega: «Estamos felices de que la visión que compartimos con Boehringer Ingelheim con respecto a que los transportadores de solutos sean un grupo de proteínas relevantes para enfermedades que vale la pena investigar haya sido recompensada en esta asociación exitosa y emocionante».
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Descubriendo nuevas relaciones entre SLC y fármacos citotóxicos en células humanas Más información: Heinz, LX, Lee, J., Kapoor, U. et al. TASL es el adaptador asociado a SLC15A4 para la activación de IRF5 por TLR79. Naturaleza (2020). doi.org/10.1038/s41586-020-2282-0 Información de la revista: Nature
Proporcionado por CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences Cita : Componente faltante de la señalización inmunitaria innata identificado (13 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-component-innate-immune.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.