Herramientas moleculares de vanguardia revelan posibles objetivos terapéuticos y de diagnóstico de COVID-19
(A) Cuatro vías reguladoras principales observadas en tejidos infectados: estructura y degradación, desarrollo de vasos sanguíneos, producción de citoquinas y activación celular. (B) El bulbo olfatorio y la corteza prefrontal se evaluaron utilizando RNAseq de un solo núcleo (Ilustración de Jill Gregory, utilizada con autorización del Mount Sinai Health System). (C) Repertorio diverso de posibles receptores de entrada de SARS-CoV-2 en nichos celulares microanatómicos en el cerebro. (D) Secciones de pulmón embebidas en parafina y fijadas en formalina del paciente 1 y el paciente 2 con regiones representativas de interés (ROI) que se evaluaron mediante perfiles espaciales digitales. Credit:The American Journal of Pathology
Usando algunas de las herramientas de secuenciación molecular más avanzadas disponibles para evaluar los tejidos de autopsia rápida de COVID-19, los investigadores han identificado cuatro vías reguladoras principales, efectores moleculares específicos detrás de los síntomas de COVID-19 y diferencias que impulsan Cursos clínicos divergentes entre pacientes individuales. Esta investigación puede allanar el camino para un enfoque más personalizado y eficaz para el diagnóstico y el tratamiento de la COVID-19, explican los investigadores en un nuevo estudio publicado en The American Journal of Pathology.
«Desde el momento en que el COVID-19 llegó por primera vez a la ciudad de Nueva York en marzo de 2020, el Departamento de Patología de Mount Sinai se comprometió a realizar todas las autopsias que fueran necesarias para comprender mejor las causas de esta enfermedad compleja y devastadora. » explicó el investigador principal Carlos Cordon-Cardo, MD, Ph.D., Profesor y Presidente del Departamento de Patología, Medicina Molecular y Basada en Células, Escuela de Medicina Icahn en el Hospital Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU. «Nos quedó claro que más allá del estudio muy valioso de estos tejidos bajo el microscopio, necesitaríamos diseccionar las vías moleculares que impulsan la enfermedad y subyacen a las diversas complicaciones clínicas observadas en nuestros pacientes».
Se realizaron autopsias rápidas en tejidos de dos difuntos con sintomatología diferente utilizando métodos de secuenciación de próxima generación de ARN de múltiples escalas para proporcionar una resolución molecular sin precedentes del daño inducido por COVID-19. Evaluar las células individualmente e integrar la histología y la información molecular permitió a los investigadores capturar las características únicas de la enfermedad de cada paciente.
El paciente 1 era un hombre de unos 60 años con un historial médico complejo cuya hospitalización duró más de un mes. El paciente 2, también un hombre de 60 años, tenía diabetes e insuficiencia cardíaca y murió poco después de la admisión.
La evaluación de secuenciación de ARN a granel en el paciente 1 reveló ARN viral en la nasofaringe y el pulmón, pero no en el bulbo olfativo. , corteza prefrontal, orofaringe, glándula salival, corazón, hígado o riñón. La comparación de los tejidos infectados y no infectados reveló cuatro vías reguladoras principales. Los efectores dentro de estas vías podrían constituir dianas terapéuticas novedosas, como el receptor del complemento C3AR1, que puede estar involucrado en el desarrollo de estados hiperinflamatorios e hipercoagulables, y la decorina, que juega un papel importante en la matriz extracelular y podría afectar la regulación de la señalización. autofagia y activación de macrófagos y fibrosis en respuesta a una lesión crónica. Todos estos son aspectos críticos de la enfermedad grave de COVID-19 y también de la COVID potencialmente a largo plazo.
La secuenciación de ARN de un solo núcleo del bulbo olfatorio y la corteza prefrontal en el Paciente 1 destacó una mayor diversidad de receptores de coronavirus de lo que es rutinario evaluado. El examen de múltiples receptores asociados con el coronavirus reveló solo una expresión dispersa de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en células raras y una expresión robusta de basigina (BSG) en todas partes. Aunque se ha prestado mucha atención al papel de ACE2, estos resultados proporcionan evidencia del potencial de infección en el cerebro a través de receptores alternativos.
Finalmente, se realizó un perfil espacial digital en los tejidos de los ganglios linfáticos y los pulmones de ambos pacientes, comparar pacientes con diferentes características y curso de la enfermedad. Los resultados mostraron distintos fenotipos moleculares que pueden estar relacionados con la etapa temprana versus la etapa tardía de COVID-19.
Los investigadores señalan que los posibles marcadores de diagnóstico y pronóstico y los objetivos terapéuticos revelados en este estudio no podrían haberse descubierto a través de otros métodos. Las terapias actuales de COVID-19 generalmente se enfocan en el virus en sí mismo, con medicamentos antivirales y sueros hiperinmunes, o enfoques no específicos para los desafíos inflamatorios y coagulopáticos, como esteroides y anticoagulantes.
«Para desarrollar nuevas clases de terapias que pueden hacer sinergia con los tratamientos existentes y actuar sobre los efectores clave que impulsan estos síntomas, es fundamental obtener una comprensión molecular más detallada de la fisiopatología de la COVID-19 grave», concluyó la autora principal Elisabet Pujadas, MD, Ph. .D., también del Departamento de Patología, Medicina Molecular y Basada en Células, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.
Los autores han dedicado este trabajo a la memoria de coautora Mary E. Fowkes, MD, Ph.D., «cuya pasión y liderazgo moldearon profundamente nuestras contribuciones a la comprensión y el tratamiento de esta enfermedad». El Dr. Fowkes fue uno de los pocos patólogos que se ofreció como voluntario para realizar autopsias a las víctimas de COVID-19 al comienzo de la pandemia. Ella y su equipo descubrieron la presencia de importantes coágulos de sangre en el cerebro y otros órganos en pacientes hospitalizados con COVID-19. Su descubrimiento condujo a un mayor uso de anticoagulantes como tratamiento para el COVID-19 y mejoró los resultados para algunos pacientes.
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Los investigadores encuentran una pista importante sobre una enfermedad inflamatoria rara en niños después de la infección por COVID-19 Más información: Elisabet Pujadas et al, Perfil molecular de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) Las autopsias descubren nuevos mecanismos de enfermedades, The American Journal of Pathology (2021). DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.08.009 Información de la revista: American Journal of Pathology
Proporcionado por Elsevier Cita: herramientas moleculares de vanguardia revelan potencial COVID- 19 objetivos diagnósticos y terapéuticos (2021, 11 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-cutting-edge-molecular-tools-reveal-potential.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.